Fáze I studie eskalace dávky GSK2879552 u subjektů s akutní myeloidní leukémií (AML)

Kritéria pro zařazení:

• Subjekty ve věku >=18 let a poskytly podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Subjekty musí mít relabující/refrakterní AML podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO), pro kterou nejsou dostupné žádné standardní terapie nebo se u nich nepředpokládá, že by vedla k trvalé remisi. Francouzsko-americko-britský systém (FAB) podtyp M3 bude vyloučen.
• Jedinci ve věku >= 60 let s AML, kteří nejsou kandidáty na standardní chemoterapii nebo ji odmítli.
• Subjekty, které dříve dostaly transplantaci autologních kmenových buněk, jsou povoleny, pokud od doby transplantace uplynuly minimálně 3 měsíce a subjekt se zotavil z toxicit spojených s transplantací před první dávkou GSK2879552.
• Subjekty s anamnézou transplantace alogenních kmenových buněk jsou způsobilé pro účast ve studii za předpokladu, že jsou splněna následující kritéria způsobilosti: transplantace byla >60 dní před zařazením do studie; subjekt nebral imunosupresivní léky po dobu alespoň 1 měsíce; žádné známky nebo příznaky reakce štěpu proti hostiteli jiné než postižení kůže 1. stupně; žádná aktivní infekce.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Subjekty musí být stabilní a podle názoru zkoušejícího se od nich očekává, že dokončí 4týdenní léčebné období.
• Je schopen polykat a zadržovat perorálně podávané léky a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou musí splňovat National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), verze 4.0 <= stupeň 1 v době zápisu (kromě alopecie).
• Přiměřená základní funkce orgánů.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od první dávky studijní léčby a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 7 dnů (monoterapie GSK2879552) nebo 30 dnů (kombinace s ATRA) po poslední dávka studijní léčby.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce od podání první dávky studované léčby do 3 měsíců po poslední dávce studované léčby, aby se umožnilo odstranění jakýchkoli změněných spermií.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) v době screeningu. Mohou být zařazeni jedinci s laboratorním průkazem clearance HCV.
• Anamnéza nebo souběžná malignita solidních nádorů, s výjimkou: subjektů, které byly bez onemocnění po dobu 5 let, nebo subjektů s anamnézou kompletně resekované nemelanomové rakoviny kůže nebo úspěšně léčeného in situ karcinomu. Subjekty s druhými malignitami, které jsou indolentní nebo definitivně léčené, mohou být zařazeny, i když od léčby uplynulo méně než 5 let. Pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, poraďte se s GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor.
• V současné době podstupuje léčbu rakoviny. Hydroxymočovina bude povolena.
• Podstoupil velký chirurgický zákrok, radioterapii nebo imunoterapii do 4 týdnů od podání GSK2879552.
• Předchozí léčba temozolomidem, dakarbazinem nebo prokarbazinem
• Předchozí léčba inhibitory poly ADP ribóza polymerázy (PARP) (např. olaparib, ABT-888)
• Základní skóre Montrealského kognitivního hodnocení (MOCA) 22 nebo nižší
• Důkazy o závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocněních. Jakákoli vážná a/nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
• Současné aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest.
• Pacienti s rizikem velkého krvácení nesouvisejícího s AML (např. nedávné gastrointestinální [GI] krvácení nebo neurochirurgie).
• Symptomatická nebo neléčená leukémie centrálního nervového systému (CNS). Subjektům je povoleno se zapsat, pokud byli dříve léčeni na onemocnění CNS, v době screeningu neměli symptomy a nepotřebovali intratekální chemoterapii alespoň 1 měsíc před 1. dnem studie.
• Srdeční abnormality
• Podávání hodnoceného léčiva během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, minimálně 14 dnů před první dávkou studované léčby (léčeb) v této studii.
• Mít známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné s inhibitory GSK2879552 nebo LSD1, což kontraindikuje jejich účast.
• Kojící samice.
• Konzumace sevillských pomerančů, grapefruitů, grapefruitových hybridů, grapefruitové šťávy, pommel nebo exotických citrusových plodů od 1 dne před první dávkou studované léčby do poslední dávky studovaného léku.
• Současné užívání zakázaných léků, včetně antikoagulancií nebo inhibitorů krevních destiček, nebo se očekává, že bude vyžadovat některý z těchto léků během léčby zkoumaným lékem.
• Předchozí ošetření pomocí GSK2879552 POUZE pro kombinované rameno ATRA
• Známá přecitlivělost na ATRA, parabeny (konzervační látky v želatinové kapsli) nebo jiné retinoidy.
• ATRA kapsle obsahuje sorbitol. Jedinci se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy jsou vyloučeni.
• Anamnéza záchvatu během 12 měsíců nebo nádor na mozku (primární)
• Anamnéza užívání megadávek vitaminu A (>25 000 USP U/den) do 3 měsíců od začátku dávkování.