Eine Phase-I-Studie zur Dosiseskalation von GSK2879552 bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML)

Einschlusskriterien:

• Probanden > = 18 Jahre alt und mit unterzeichneter schriftlicher Einverständniserklärung versehen.
• Die Probanden müssen eine rezidivierende/refraktäre AML nach der Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben, für die keine Standardtherapien verfügbar sind oder voraussichtlich zu einer dauerhaften Remission führen. Das französisch-amerikanisch-britische System (FAB) Subtyp M3 wird ausgeschlossen.
• Probanden >= 60 Jahre mit AML, die keine Kandidaten für eine Standard-Chemotherapie sind oder diese abgelehnt haben.
• Personen, die zuvor eine autologe Stammzelltransplantation erhalten haben, sind zugelassen, wenn seit der Transplantation mindestens 3 Monate vergangen sind und sich die Person vor der ersten Dosis von GSK2879552 von Transplantations-assoziierten Toxizitäten erholt hat.
• Probanden mit einer allogenen Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte sind für die Studienteilnahme geeignet, sofern die folgenden Zulassungskriterien erfüllt sind: Die Transplantation erfolgte > 60 Tage vor Studieneinschluss; Subjekt hat seit mindestens 1 Monat keine immunsuppressiven Medikamente eingenommen; keine anderen Anzeichen oder Symptome einer Graft-versus-Host-Reaktion als eine Hautbeteiligung Grad 1; keine aktive Infektion.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.
• Die Probanden müssen stabil sein und nach Ansicht des Prüfarztes wird erwartet, dass sie die 4-wöchige Behandlungsdauer abschließen.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Resorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Alle behandlungsbedingten Toxizitäten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung (außer Alopezie) den Common Toxicity Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE), Version 4.0 des National Cancer Institute, <= Grad 1 entsprechen.
• Angemessene grundlegende Organfunktion.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, während der Studie und für 7 Tage (GSK2879552-Monotherapie) oder 30 Tage (Kombination mit ATRA) eine wirksame Verhütung anzuwenden letzte Dosis des Studienmedikaments.
• Männer mit einer gebärfähigen Partnerin müssen sich entweder einer früheren Vasektomie unterzogen haben oder zustimmen, ab der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Beseitigung von veränderten Spermien zu ermöglichen.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) zum Zeitpunkt des Screenings. Probanden mit Labornachweisen für eine HCV-Clearance können aufgenommen werden.
• Anamnestische oder gleichzeitige Malignität von soliden Tumoren, außer: Probanden, die seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte von vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom sind förderfähig. Patienten mit indolenten oder endgültig behandelten Zweitmalignomen können aufgenommen werden, auch wenn seit der Behandlung weniger als 5 Jahre vergangen sind. Wenden Sie sich an GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen.
• Befindet sich derzeit in einer Krebstherapie. Hydroxyharnstoff ist erlaubt.
• Erhielt eine größere Operation, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung von GSK2879552.
• Vorbehandlung mit Temozolomid, Dacarbazin oder Procarbazin
• Vorbehandlung mit Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren (z. B. Olaparib, ABT-888)
• Baseline Montreal Cognitive Assessment (MOCA)-Score von 22 oder niedriger
• Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen. Jegliche schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische Störung oder andere Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten
• Aktuelle aktive Leber- oder Gallenerkrankung.
• Patienten mit einem Risiko für schwere Blutungen, die nicht auf AML zurückzuführen sind (z. kürzliche gastrointestinale [GI] Blutung oder Neurochirurgie).
• Symptomatische oder unbehandelte Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS). Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie zuvor wegen einer ZNS-Erkrankung behandelt wurden, zum Zeitpunkt des Screenings frei von Symptomen waren und mindestens 1 Monat vor Studientag 1 keine intrathekale Chemotherapie benötigten.
• Herzfehler
• Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, mit mindestens 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung(en) in dieser Studie.
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Medikamente, die chemisch mit GSK2879552 oder LSD1-Inhibitoren verwandt sind, was ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Stillendes Weibchen.
• Konsum von Sevilla-Orangen, Grapefruit, Grapefruit-Hybriden, Grapefruitsaft, Pommelos oder exotischen Zitrusfrüchten ab 1 Tag vor der ersten Dosis der Studienbehandlung(en) bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments, einschließlich Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern, oder voraussichtlicher Bedarf für eines dieser Medikamente während der Behandlung mit dem Prüfpräparat.
• Vorherige Behandlung mit GSK2879552 NUR für ATRA-Kombinationsarm
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen ATRA, Parabene (Konservierungsstoffe in der Gelatinekapsel) oder andere Retinoide.
• Die ATRA-Kapsel enthält Sorbit. Patienten mit der seltenen hereditären Fructoseintoleranz sind ausgeschlossen.
• Vorgeschichte von Anfällen innerhalb von 12 Monaten oder Hirntumor (primär)
• Vorgeschichte der Einnahme von Vitamin A in Megadosis (> 25.000 USP U / Tag) innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Dosierung.