Bezpečnost, snášenlivost a účinnost doxorubicinu a pembrolizumabu u sarkomu

Kritéria pro zařazení

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Musí mít histologicky potvrzenou diagnózu neresekabilního nebo metastatického sarkomu měkkých tkání, který není vhodný pro kurativní léčbu chirurgickou nebo radioterapií. Pacienti s Ewingsovým sarkomem, osteosarkomem, chondrosarkomem, Kaposisovým sarkomem, gastrointestinálními stromálními tumory (GIST), sarkomem z jasných buněk, alveolárním sarkomem měkkých částí a jakýmkoli jiným sarkomem měkkých tkání nebo kostí, který se podle názoru sponzora-zkoušejícího cítí být odolný vůči chemoterapii, budou vyloučeno.
3. Nesmí podstoupit předchozí léčbu antracyklinovou chemoterapií (např. doxorubicin) a/nebo anti-PD-1/PD-L1 terapii.
4. Mohl mít jakýkoli počet předchozích systémových cytotoxických terapií pro neresekovatelné/metastatické onemocnění.
5. Musí mít alespoň jednu radiologicky měřitelnou lézi podle RECIST 1.1 definovanou jako léze o nejdelším průměru 10 mm nebo lymfatická uzlina o délce 15 mm v krátké ose zobrazená pomocí CT nebo MRI. Nádory s dříve ozářeným polem budou označeny jako necílové léze, pokud nebude zdokumentována progrese nebo nebude provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dnů po dokončení radioterapie.
6. Všichni jedinci s dostupným nádorem budou požádáni, aby poskytli čerstvou biopsii nádoru, pokud mohou být podle názoru zkoušejícího bezpečně biopsii. Nedávno získaná archivovaná jádrová nebo excizní biopsie nádorové léze (získaná až 12 měsíců před cyklem 1, den 1) může být nahrazena pouze v případě, že subjekt není ochoten nebo neschopen (např. nepřístupný nebo obava o bezpečnost subjektu) podstoupit novou biopsii nádoru. Subjekty, které nechtějí nebo nemohou mít čerstvou biopsii nádoru a nemají nedávno k dispozici archivovanou tkáň, mohou předložit archivovaný vzorek (získaný > 12 měsíců před 1. cyklem, dnem 1) pouze se souhlasem sponzora-zkoušejícího.
7. Mít v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 12 let. Souhlas bude získán u vhodně starých subjektů podle institucionálních směrnic.
8. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
9. Předpokládaná délka života zkoušejícího minimálně 3 měsíce.
10. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak ukazují laboratorní hodnoty v tabulce 1 protokolu. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby. PT/INR a PTT musí být provedeny do 7 dnů od zahájení studijní léčby u subjektů užívajících antikoagulancia, jako je kumadin/heparin.
11. Subjekt má ejekční frakci levé komory (LVEF) vyšší nebo rovnou 50 % hodnocenou během 21 dnů před zahájením studijního režimu.
12. Subjekty nesmí očekávat početí nebo otce dětí v níže uvedeném časovém rámci. Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny dodržovat požadavek antikoncepce, jak je popsáno v části 3.3.2 ode dne screeningové návštěvy (nebo 14 dnů před zahájením studijní léčby perorální antikoncepce) po celou dobu studie až do 120 dnů po poslední dávce pembrolizumabu a/nebo do 180 dnů po poslední dávce doxorubicinu. Pokud existuje nějaká otázka, že subjekt ve fertilním věku nebude spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, neměl by být do studie zařazen.
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru při screeningu (do 72 hodin po první dávce studijní léčby). Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. Aby byl subjekt způsobilý, musí být sérový těhotenský test negativní.
14. Subjekt dobrovolně souhlasil s účastí udělením písemného informovaného souhlasu se studiem. Subjekt může také poskytnout souhlas s volitelnými a budoucími studiemi – odběrem biovzorků. Subjekt se však může zúčastnit hlavního líčení, aniž by se účastnil volitelných a budoucích studií.

Kritéria vyloučení

1. V současné době se účastníte a podstupujete studijní terapii nebo jste se účastnili studie zkoumané látky a podstoupili studijní terapii nebo použili zkoušené zařízení do 30 dnů od první dávky studijního režimu.
2. Mají diagnózu imunodeficience nebo dostávají systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijního režimu.
3. Máte známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
4. měli předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) podanou k léčbě malignity během 4 týdnů před první dávkou studijního režimu nebo se neuzdravili (tj. méně než nebo rovni stupni 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených předchozí mAbs.

5. podstoupili předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před první dávkou studijního režimu nebo kteří se neuzdravili (tj. méně než nebo rovni 1. stupni nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených předchozí chemoterapií, cílená terapie malými molekulami nebo radiační terapie.

   Poznámka: Subjekty s neuropatií 2. stupně nebo rovnou 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.

   Poznámka: Pokud subjekty podstoupily velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence, jak určil zkoušející.

6. Mají známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
7. Mají známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou studijního režimu a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před první dávkou studijního režimu. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
8. Máte aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
9. Mít známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
10. Máte aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu (nekomplikovaná infekce močových cest léčená perorálními antibiotiky je povolena).
11. mít v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektů po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektů se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Máte známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie, jak určil vyšetřovatel.
13. Jste těhotná nebo kojíte
14. Absolvoval(a) předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
15. Máte známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (např. HIV 1/2 protilátky).
16. Máte známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitida C (např. HCV RNA [kvalitativní] je detekována).
17. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.