Neratinib a paklitaxel s nebo bez pertuzumabu a trastuzumabu před kombinovanou chemoterapií při léčbě pacientek s metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení rakoviny prsu
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem
• Stav výkonnosti =< 1 na stupnici výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Schopný polykat perorální léky
• Hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF) pomocí 2-rozměrného (D) echokardiogramu nebo skenování s více hradly (MUGA) provedeného během 90 dnů před registrací musí být >= 50 %
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500 /ul
• Krevní destičky >= 100 000 /ul
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min
• Celkový bilirubin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN), u pacientů s vrozenou nekonjugovanou hyperbilirubinémií (Crigler-Najjarův syndrom typu 1 a 2, Gilbertův syndrom), u kterých se může objevit přechodná hyperbilirubinémie v důsledku fyziologického stavu, pokud existuje jasná dokumentace diagnózy, může být zařazen, pokud je přímý (konjugovaný) bilirubin =< 1,5 X ULN
• Alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza =< 2,5 X ULN s výjimkou pacientů se zvýšenou hladinou aspartátaminotransferázy (AST)/alaninaminotransferázy (ALT), která je prohlášena za způsobenou metastázami v játrech, mohou být zařazeni tak dlouho, dokud < 5 x ULN
• Subjekt ve fertilním věku by měl být ochoten používat účinné metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie a alespoň 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku; subjekt ve fertilním věku je definován jako subjekt, který nebyl chirurgicky sterilizován nebo neměl menstruaci déle než 1 rok; účinné metody antikoncepce zahrnují: 1) použití hormonálních metod antikoncepce: pilulky, injekce/injekce, implantáty (umístěné pod kůži poskytovatelem zdravotní péče) nebo náplasti (umístěné na kůži); 2) nitroděložní tělíska (IUD); 3) použití 2 bariérových metod (každý partner musí použít 1 bariérovou metodu) se spermicidem; muži musí používat mužský kondom (latex nebo jiný syntetický materiál) se spermicidem; samice si musí vybrat buď bránici se spermicidem, nebo cervikální čepici se spermicidem, nebo houbičku (spermicid je již v antikoncepční houbě); pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči ne více než 7 dní před zahájením studie s lékem; 4) pro mužského účastníka musí souhlasit a zavázat se používat bariérovou metodu antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku
• Kohorta 1: Fáze 1b: pacientka musí mít HER2+ (bez ohledu na stav hormonálních receptorů) metastatický nebo lokálně pokročilý karcinom prsu (IBC nebo Non-IBC); HER2 pozitivní stav je definován jako silně pozitivní (3+) skóre barvení pomocí imunohistochemie (IHC) nebo amplifikace genu pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH), pokud je provedena; pokud je IHC nejednoznačná (2+), podívejte se na aktuální algoritmus pokynů Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) pro hodnocení HER2; HER2 negativní stav, který je určen testy používajícími IHC vyžadují negativní (0 nebo 1+) skóre barvení; pokud je IHC nejednoznačné (2+) skóre barvení, podívejte se prosím na aktuální algoritmus pokynů ASCO pro hodnocení HER2; IBC je stanovena pomocí mezinárodních konsenzuálních kritérií: nástup: rychlý nástup erytému prsu, edému a/nebo oranžového a/nebo teplého prsu s/bez podkladové hmoty prsu; trvání: historie takových nálezů ne delší než 6 měsíců; rozsah erytému zabírající alespoň 1/3 celého prsu; patologie: patologické potvrzení invazivního karcinomu
• Kohorta 1: Fáze II: pacient musí mít HER2+ (bez ohledu na stav hormonálních receptorů) IBC stadia III nebo IBC stadia IV, pokud jsou metastatická místa vhodná pro lokální terapii (tj. ozařování a/nebo chirurgický zákrok) a podstoupí operaci prsu
• Kohorta 2: Pacient musí mít IBC stadia III HER2-/HR+ nebo IBC stadia IV, pokud jsou metastatická místa vhodná pro lokální terapii (tj. ozařování a/nebo chirurgický zákrok) a podstoupí operaci prsu

Kritéria vyloučení:

• Excizní biopsie nebo lumpektomie pro současnou rakovinu prsu
• Jakékoli jiné předchozí malignity (kromě cervikálních karcinomů in situ léčených pouze lokální excizí a bazálních a spinocelulárních karcinomů kůže) do 5 let
• Jakékoli jiné předchozí protinádorové terapie pro současnou rakovinu; toto vyloučení se nevztahuje na fázi Ib část kohorty 1
• Kojení při screeningu nebo plánování těhotenství v průběhu terapie
• Anamnéza aktivního nebo známého autoimunitního onemocnění, které může způsobit průjem, jako je (ale nejen) Addisonova choroba, celiakie/nesnášenlivost lepku/syndrom dráždivého tračníku, sklerodermie
• Aktivní infekce nebo chronická infekce vyžadující chronická supresivní antibiotika
• Známá hepatitida B nebo hepatitida C s abnormálními jaterními testy
• Malabsorpční syndrom, ulcerózní kolitida, zánětlivé onemocnění střev, resekce žaludku nebo tenkého střeva nebo jiné onemocnění nebo stav významně ovlivňující gastrointestinální funkci
• Trvalý >= průjem 2. stupně bez ohledu na etiologii
• Senzorická nebo motorická neuropatie >= stupeň 2
• Stavy, které by zakazovaly intermitentní podávání kortikosteroidů pro premedikaci paklitaxelem; kortikosteroid však lze vysadit po potvrzení, že po 3 dávkách na paklitaxel nedošlo k žádné astmatické reakci
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak (TK) > 150 mmHg nebo diastolický TK > 90 mmHg, s antihypertenzními léky nebo bez nich

• Srdeční onemocnění (anamnéza a/nebo aktivní onemocnění), které by vylučovalo použití jakéhokoli z léků zahrnutých do léčebného režimu; to zahrnuje, ale není omezeno na:

  • Aktivní srdeční onemocnění, včetně:

    • Symptomatická angina pectoris během posledních 180 dnů, která vyžadovala zahájení nebo zvýšení antianginózní medikace nebo jiný zásah
    • Komorové arytmie kromě benigních předčasných komorových kontrakcí
    • Supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky
    • Abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor
    • Chlopenní onemocnění s dokumentovaným zhoršením srdeční funkce
    • Symptomatická perikarditida

  • Srdeční onemocnění v anamnéze:

    • Infarkt myokardu dokumentovaný zvýšenými srdečními enzymy nebo přetrvávajícími abnormalitami regionální stěny při hodnocení funkce levé komory (LV)
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (CHF)
    • Dokumentovaná kardiomyopatie
• Pokud jste těhotná, nebudete do této studie zapsána