Нератиниб и паклитаксел с пертузумабом и трастузумабом или без них перед комбинированной химиотерапией при лечении пациентов с метастатическим или местнораспространенным раком молочной железы

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение рака молочной железы
• Возможность дать письменное информированное согласие на исследование
• Статус эффективности = < 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Способен проглотить пероральное лекарство
• Оценка фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) с помощью 2-мерной (D) эхокардиограммы или сканирования с множественными воротами (MUGA), выполненного в течение 90 дней до регистрации, должна быть >= 50%
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин
• Общий билирубин = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), у пациентов с врожденной неконъюгированной гипербилирубинемией (синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типов, синдром Жильбера) преходящая гипербилирубинемия может возникать из-за физиологического состояния, если есть четкие документальные подтверждения. диагноза, допускается к зачислению, если прямой (конъюгированный) билирубин = < 1,5 х ВГН
• Аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза = < 2,5 х ВГН, за исключением пациентов с повышением уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ), которое, как считается, вызвано метастазами в печень, они могут быть включены в исследование до тех пор, пока < 5 х ВГН
• Субъект детородного возраста должен быть готов использовать эффективные методы контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодным, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата; субъект детородного возраста определяется как не прошедший хирургическую стерилизацию или не имеющий менструаций в течение > 1 года; К эффективным методам контроля рождаемости относятся: 1) использование гормональных методов контроля рождаемости: таблетки, уколы/инъекции, имплантаты (вводятся под кожу врачом) или пластыри (накладываются на кожу); 2) внутриматочные спирали (ВМС); 3) использование 2-х барьерных методов (каждый партнер должен использовать 1 барьерный метод) со спермицидом; мужчины должны использовать мужской презерватив (латексный или другой синтетический материал) со спермицидом; женщины должны выбрать либо диафрагму со спермицидом, либо цервикальный колпачок со спермицидом, либо губку (спермицид уже находится в контрацептивной губке); пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность не более чем за 7 дней до начала приема исследуемого препарата; 4) для участников-мужчин они должны согласиться и взять на себя обязательство использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого продукта.
• Когорта 1: Фаза 1b: у пациентки должен быть HER2+ (независимо от статуса гормональных рецепторов) метастатический или местно-распространенный рак молочной железы (IBC или Non-IBC); Положительный статус HER2 определяется как сильно положительная (3+) оценка окрашивания с помощью иммуногистохимии (IHC) или амплификации генов с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), если она проводится; если IHC неоднозначен (2+), обратитесь к текущему алгоритму рекомендаций Американского общества клинической онкологии (ASCO) для оценки HER2; Отрицательный статус HER2, который определяется с помощью анализов с использованием IHC, требует отрицательного (0 или 1+) балла окрашивания; если оценка окрашивания IHC неоднозначна (2+), обратитесь к текущему алгоритму рекомендаций ASCO для оценки HER2; IBC определяется с использованием международных согласованных критериев: начало: быстрое появление эритемы молочной железы, отека и/или эффекта «апельсиновой корочки» и/или теплой молочной железы с/без подлежащей массы молочной железы; продолжительность: история таких находок не более 6 месяцев; степень эритемы, занимающая не менее 1/3 всей груди; патология: патологическое подтверждение инвазивной карциномы
• Когорта 1: Фаза II: у пациента должен быть HER2+ (независимо от статуса гормональных рецепторов) стадия III IBC или стадия IV IBC, если места метастазирования поддаются местной терапии (т.е. облучение и/или хирургическое вмешательство) и будет операция на груди
• Когорта 2: пациент должен иметь HER2-/HR+ стадию III РК или стадию IV РК, если места метастазирования поддаются местной терапии (т.е. облучение и/или хирургическое вмешательство) и будет операция на груди

Критерий исключения:

• Эксцизионная биопсия или лампэктомия при текущем раке молочной железы
• Любые другие предшествующие злокачественные новообразования (за исключением рака шейки матки in situ, леченного только путем местного иссечения, а также базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи) в течение 5 лет
• Любая другая предыдущая противоопухолевая терапия для текущего случая рака; это исключение не распространяется на фазу Ib когорты 1
• Грудное вскармливание во время скрининга или планирование беременности во время курса терапии
• Наличие в анамнезе активного или известного аутоиммунного заболевания, которое может вызывать диарею, например (но не ограничиваясь этим) болезнь Аддисона, глютеновая болезнь/непереносимость глютена/синдром раздраженного кишечника, склеродермия
• Активная инфекция или хроническая инфекция, требующая длительной супрессивной антибиотикотерапии.
• Известный гепатит В или гепатит С с аномальными тестами функции печени
• Синдром мальабсорбции, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, резекция желудка или тонкой кишки или другое заболевание или состояние, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта.
• Персистирующая диарея >= 2 степени независимо от этиологии
• Сенсорная или моторная невропатия >= степени 2
• Состояния, которые запрещают прерывистое введение кортикостероидов для премедикации паклитакселом; однако прием кортикостероидов можно отменить после подтверждения отсутствия астмоподобной реакции на паклитаксел после 3 доз.
• Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них.

• Заболевание сердца (в анамнезе и/или активное заболевание), которое исключает использование любого из препаратов, включенных в схему лечения; это включает, но не ограничивается:

  • Активные заболевания сердца, в том числе:

    • Симптоматическая стенокардия в течение последних 180 дней, которая потребовала начала или увеличения дозы антиангинальных препаратов или другого вмешательства.
    • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
    • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
    • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
    • Клапанная болезнь с документально подтвержденным нарушением сердечной функции
    • Симптоматический перикардит

  • История сердечно-сосудистых заболеваний:

    • Инфаркт миокарда, подтвержденный повышенным уровнем сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции левого желудочка (ЛЖ)
    • Документально подтвержденная застойная сердечная недостаточность (CHF) в анамнезе
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия
• Если вы беременны, вы не будете включены в это исследование.