Neratinib e paclitaxel con o senza pertuzumab e trastuzumab prima della chemioterapia di associazione nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Conferma istologica di cancro al seno
• In grado di fornire il consenso informato scritto per il processo
• Performance status =<1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• In grado di ingoiare farmaci per via orale
• La valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma bidimensionale (D) o scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) eseguita entro 90 giorni prima della registrazione deve essere >= 50%
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500 /uL
• Piastrine >= 100.000 /uL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), per i pazienti con iperbilirubinemia congenita non coniugata (sindrome di Crigler-Najjar tipo 1 e 2, sindrome di Gilbert) che può verificarsi iperbilirubinemia transitoria a causa di condizioni fisiologiche, purché vi sia una chiara documentazione di diagnosi, ammesso all'arruolamento se la bilirubina diretta (coniugata) è =< 1,5 X ULN
• Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi = < 2,5 X ULN eccetto nei pazienti con aumento di aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) dichiarato causato da metastasi epatiche, possono essere arruolati purché < 5 x ULN
• Il soggetto in età fertile deve essere disposto a utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterile o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; soggetto in età fertile è definito come non sterilizzato chirurgicamente o privo di mestruazioni da > 1 anno; metodi efficaci di controllo delle nascite includono: 1) uso di metodi di controllo delle nascite ormonali: pillole, iniezioni/iniezioni, impianti (posizionati sotto la pelle da un operatore sanitario) o cerotti (posizionati sulla pelle); 2) dispositivi intrauterini (IUD); 3) utilizzo di 2 metodi di barriera (ogni partner deve utilizzare 1 metodo di barriera) con uno spermicida; i maschi devono usare il preservativo maschile (lattice o altro materiale sintetico) con spermicida; le femmine devono scegliere o un diaframma con spermicida, o un cappuccio cervicale con spermicida, o una spugna (lo spermicida è già nella spugna contraccettiva); le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo non più di 7 giorni prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; 4) per i partecipanti di sesso maschile, devono accettare e impegnarsi a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• Coorte 1: Fase 1b: la paziente deve avere un carcinoma mammario HER2 + (indipendentemente dallo stato del recettore ormonale) metastatico o localmente avanzato (IBC o Non-IBC); Lo stato HER2 positivo è definito come punteggio di colorazione fortemente positivo (3+) mediante immunoistochimica (IHC) o amplificazione genica mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH), se eseguita; se IHC è equivoco (2+), fare riferimento all'attuale algoritmo delle linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) per la valutazione di HER2; Lo stato negativo di HER2, che è determinato dai test che utilizzano IHC, richiede un punteggio di colorazione negativo (0 o 1+); se IHC è un punteggio di colorazione equivoco (2+), fare riferimento all'attuale algoritmo delle linee guida ASCO per la valutazione di HER2; L'IBC è determinato utilizzando criteri di consenso internazionale: insorgenza: rapida insorgenza di eritema mammario, edema e/o peau d'orange e/o seno caldo, con/senza una massa mammaria sottostante; durata: storia di tali reperti non superiore a 6 mesi; eritema esteso che occupa almeno 1/3 dell'intero seno; patologia: conferma patologica di carcinoma invasivo
• Coorte 1: Fase II: la paziente deve avere HER2+ (indipendentemente dallo stato del recettore ormonale) stadio III IBC o stadio IV IBC se i siti metastatici sono suscettibili di terapia locale (es. radiazioni e/o interventi chirurgici) e si sottoporrà a un intervento chirurgico al seno
• Coorte 2: la paziente deve avere HER2-/HR+ stadio III IBC o stadio IV IBC se i siti metastatici sono suscettibili di terapia locale (es. radiazioni e/o interventi chirurgici) e si sottoporrà a un intervento chirurgico al seno

Criteri di esclusione:

• Biopsia escissionale o lumpectomia per l'attuale carcinoma mammario
• Eventuali altri tumori maligni precedenti (ad eccezione dei tumori cervicali in situ trattati solo mediante escissione locale e carcinomi a cellule basali e squamose della pelle) entro 5 anni
• Eventuali altre precedenti terapie antitumorali per l'evento oncologico in corso; questa esclusione non si applica alla fase Ib parte della coorte 1
• Allattamento allo screening o pianificazione di una gravidanza durante il corso della terapia
• Anamnesi di malattia autoimmune attiva o nota che può causare diarrea come (ma non limitata a) morbo di Addison, celiachia/intolleranza al glutine/sindrome dell'intestino irritabile, sclerodermia
• Infezione attiva o infezione cronica che richiede antibiotici soppressivi cronici
• Epatite B o epatite C nota con test di funzionalità epatica anormali
• Sindrome da malassorbimento, colite ulcerosa, malattia infiammatoria intestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o altra malattia o condizione che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale
• Diarrea persistente >= grado 2 indipendentemente dall'eziologia
• Neuropatia sensoriale o motoria >= grado 2
• Condizioni che vieterebbero la somministrazione intermittente di corticosteroidi per la premedicazione con paclitaxel; tuttavia, il corticosteroide può essere sospeso dopo aver confermato l'assenza di reazioni simili all'asma al paclitaxel dopo 3 dosi
• Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica (PA) > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi

• Malattia cardiaca (storia di e/o malattia attiva) che precluderebbe l'uso di uno qualsiasi dei farmaci inclusi nel regime di trattamento; questo include ma non è limitato a:

  • Malattie cardiache attive tra cui:

    • Angina pectoris sintomatica negli ultimi 180 giorni che ha richiesto l'inizio o l'aumento di farmaci antianginosi o altri interventi
    • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
    • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
    • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
    • Malattia valvolare con compromissione documentata della funzione cardiaca
    • Pericardite sintomatica

  • Storia della malattia cardiaca:

    • Infarto del miocardio documentato da enzimi cardiaci elevati o persistenti anomalie della parete regionale alla valutazione della funzione ventricolare sinistra (LV)
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (CHF)
    • Cardiomiopatia documentata
• Se sei incinta, non sarai arruolato in questo studio