Neratinib y paclitaxel con o sin pertuzumab y trastuzumab antes de la quimioterapia combinada en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica del cáncer de mama
• Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito para el ensayo
• Estado funcional de =< 1 en la escala de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Capaz de tragar medicamentos orales.
• La evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) mediante un ecocardiograma bidimensional (D) o una exploración de adquisición multigated (MUGA) realizada dentro de los 90 días anteriores al registro debe ser >= 50 %
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500 /uL
• Plaquetas >= 100.000 /uL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior normal (ULN), para pacientes con hiperbilirrubinemia no conjugada congénita (síndrome de Crigler-Najjar tipos 1 y 2, síndrome de Gilbert) que puede ocurrir hiperbilirrubinemia transitoria debido a una condición fisiológica, siempre que haya una documentación clara del diagnóstico, se permite inscribirse si la bilirrubina directa (conjugada) es =< 1,5 X LSN
• Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa = < 2,5 X ULN excepto en pacientes con elevación de aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) declarada como causada por metástasis hepática, se les permite inscribirse siempre que < 5 x ULN
• Los sujetos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos efectivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio; sujeto en edad fértil se define como no esterilizado quirúrgicamente o sin menstruación durante > 1 año; los métodos anticonceptivos efectivos incluyen: 1) el uso de métodos anticonceptivos hormonales: píldoras, inyecciones/inyecciones, implantes (colocados debajo de la piel por un proveedor de atención médica) o parches (colocados en la piel); 2) dispositivos intrauterinos (DIU); 3) usar 2 métodos de barrera (cada pareja debe usar 1 método de barrera) con un espermicida; los hombres deben usar el condón masculino (látex u otro material sintético) con espermicida; las mujeres deben elegir un diafragma con espermicida, un capuchón cervical con espermicida o una esponja (el espermicida ya está en la esponja anticonceptiva); las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina negativa no más de 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio; 4) para el participante masculino, debe aceptar y comprometerse a usar un método anticonceptivo de barrera durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis del producto en investigación
• Cohorte 1: Fase 1b: el paciente debe tener HER2 + (independientemente del estado del receptor hormonal) cáncer de mama metastásico o localmente avanzado (IBC o Non-IBC); El estado positivo para HER2 se define como una puntuación de tinción fuertemente positiva (3+) por inmunohistoquímica (IHC) o amplificación génica mediante hibridación fluorescente in situ (FISH), si se realizó; si la IHC es equívoca (2+), consulte el algoritmo actual de las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) para la evaluación de HER2; El estado negativo de HER2, que se determina mediante ensayos que utilizan IHC, requiere una puntuación de tinción negativa (0 o 1+); si la puntuación de tinción IHC es equívoca (2+), consulte el algoritmo actual de las pautas de ASCO para la evaluación de HER2; El IBC se determina mediante el uso de criterios de consenso internacional: inicio: inicio rápido de eritema mamario, edema y/o piel de naranja, y/o mama caliente, con/sin una masa mamaria subyacente; duración: historia de tales hallazgos no más de 6 meses; extensión del eritema que ocupa al menos 1/3 de toda la mama; patología: confirmación patológica de carcinoma invasivo
• Cohorte 1: Fase II: el paciente debe tener HER2+ (independientemente del estado del receptor hormonal) IBC en etapa III o IBC en etapa IV si los sitios metastásicos son aptos para la terapia local (es decir, radiación y/o cirugía) y se someterá a una cirugía de mama
• Cohorte 2: el paciente debe tener IBC en estadio III HER2-/HR+ o IBC en estadio IV si los sitios metastásicos son aptos para la terapia local (es decir, radiación y/o cirugía) y se someterá a una cirugía de mama

Criterio de exclusión:

• Biopsia por escisión o lumpectomía para el cáncer de mama actual
• Cualquier otra neoplasia maligna anterior (excepto los cánceres cervicales in situ tratados solo con escisión local y los carcinomas de células basales y escamosas de la piel) dentro de los 5 años.
• Cualquier otra terapia antitumoral anterior para el evento de cáncer actual; esta exclusión no se aplica a la fase Ib parte de la cohorte 1
• Lactancia materna en la selección o planea quedar embarazada durante el curso de la terapia
• Historial de enfermedad autoinmune activa o conocida que puede causar diarrea como (pero no limitada a) enfermedad de Addison, enfermedad celíaca/intolerancia al gluten/síndrome del intestino irritable, esclerodermia
• Infección activa o infección crónica que requiere antibióticos supresores crónicos
• Hepatitis B o hepatitis C conocidas con pruebas de función hepática anormales
• Síndrome de malabsorción, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, resección del estómago o del intestino delgado u otra enfermedad o afección que afecte significativamente la función gastrointestinal
• Diarrea persistente >= grado 2 independientemente de la etiología
• Neuropatía sensorial o motora >= grado 2
• Condiciones que prohibirían la administración intermitente de corticosteroides para la premedicación con paclitaxel; sin embargo, el corticosteroide puede suspenderse después de confirmar que no hay una reacción asmática al paclitaxel después de 3 dosis
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica (PA) > 150 mmHg o PA diastólica > 90 mmHg, con o sin medicamentos antihipertensivos

• Enfermedad cardíaca (antecedentes y/o enfermedad activa) que impediría el uso de cualquiera de los medicamentos incluidos en el régimen de tratamiento; esto incluye pero no se limita a:

  • Enfermedades cardíacas activas que incluyen:

    • Angina de pecho sintomática en los últimos 180 días que requirió el inicio o aumento de medicación antianginosa u otra intervención
    • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
    • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
    • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
    • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca
    • Pericarditis sintomática

  • Antecedentes de enfermedad cardiaca:

    • Infarto de miocardio documentado por enzimas cardíacas elevadas o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función del ventrículo izquierdo (LV)
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (CHF)
    • Miocardiopatía documentada
• Si está embarazada, no se inscribirá en este estudio.