Neratinib och paklitaxel med eller utan pertuzumab och trastuzumab före kombinationskemoterapi vid behandling av patienter med metastaserad eller lokalt avancerad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekräftelse av bröstcancer
• Kan ge skriftligt informerat samtycke för rättegången
• Prestandastatus på =< 1 på prestationsskalan för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Kan svälja oral medicin
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) bedömning med 2-dimensionell (D) ekokardiogram eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning utförd inom 90 dagar före registrering måste vara >= 50 %
• Absolut neutrofilantal >= 1 500 /uL
• Blodplättar >= 100 000 /ul
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Kreatininclearance >= 50 ml/min
• Total bilirubin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN), för patienter med medfödd okonjugerad hyperbilirubinemi (Crigler-Najjar syndrom typ 1 och 2, Gilbert syndrom) att övergående hyperbilirubinemi kan uppstå på grund av fysiologiskt tillstånd, så länge det finns tydlig dokumentation av diagnos, tillåts registreras om direkt (konjugerat) bilirubin är =< 1,5 X ULN
• Alaninaminotransferas och aspartataminotransferas =< 2,5 X ULN förutom hos patienter med förhöjd aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALAT) som förklaras vara orsakad av levermetastaser, får de registreras så länge som < 5 x ULN
• Försökspersonen i fertil ålder bör vara villig att använda effektiva preventivmetoder eller vara kirurgiskt steril, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång och minst 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet; en fertil person definieras som att den inte har steriliserats kirurgiskt eller fri från mens på > 1 år; effektiva preventivmetoder inkluderar: 1) användning av hormonella preventivmetoder: piller, skott/injektioner, implantat (placerade under huden av en vårdgivare) eller plåster (placerade på huden); 2) intrauterina enheter (IUDs); 3) att använda 2 barriärmetoder (varje partner måste använda 1 barriärmetod) med en spermiedödande medel; män måste använda manlig kondom (latex eller annat syntetiskt material) med spermiedödande medel; kvinnor måste välja antingen ett diafragma med spermiedödande medel, eller ett halshölje med spermiedödande medel, eller en svamp (spermiedödande medel finns redan i preventivmedelssvampen); kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt uringraviditetstest inte mer än 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas; 4) för manliga deltagare måste de gå med på och förbinda sig att använda en barriärmetod för preventivmedel under behandling och i 3 månader efter den sista dosen av prövningsprodukten
• Kohort 1: Fas 1b: patienten måste ha HER2+ (oavsett hormonreceptorstatus) metastaserad eller lokalt avancerad bröstcancer (IBC eller Non-IBC); HER2-positiv status definieras som starkt positiv (3+) färgningspoäng genom immunhistokemi (IHC), eller genamplifiering med fluorescens in situ-hybridisering (FISH), om den utförs; om IHC är tvetydig (2+), vänligen se aktuella riktlinjer för American Society of Clinical Oncology (ASCO) algoritm för utvärdering av HER2; HER2-negativ status, som bestäms av analyser med IHC kräver negativ (0 eller 1+) färgningspoäng; om IHC är tvetydig (2+) färgningspoäng, se aktuell ASCO-riktlinjealgoritm för utvärdering av HER2; IBC bestäms med hjälp av internationella konsensuskriterier: debut: snabbt insättande av erytem i bröstet, ödem och/eller peau d'orange och/eller varmt bröst, med/utan en underliggande bröstmassa; varaktighet: historia av sådana fynd inte mer än 6 månader; omfattning erytem som upptar minst 1/3 av hela bröstet; patologi: patologisk bekräftelse av invasivt karcinom
• Kohort 1: Fas II: patienten måste ha HER2+ (oavsett hormonreceptorstatus) stadium III IBC eller Steg IV IBC om metastaseringsställena är mottagliga för lokal terapi (dvs. strålning och/eller operation) och kommer att genomgå en bröstoperation
• Kohort 2: Patienten måste ha HER2-/HR+ stadium III IBC eller Steg IV IBC om metastaseringsställena är mottagliga för lokal terapi (dvs. strålning och/eller operation) och kommer att genomgå en bröstoperation

Exklusions kriterier:

• Excisionsbiopsi eller lumpektomi för den aktuella bröstcancern
• Alla andra tidigare maligniteter (förutom in situ livmoderhalscancer som endast behandlats genom lokal excision och basal- och skivepitelcancer i huden) inom 5 år
• Alla andra tidigare antitumörterapier för den aktuella cancerhändelsen; detta undantag gäller inte fas Ib-delen av kohort 1
• Amning vid screening eller planerar att bli gravid under behandlingens gång
• Tidigare aktiv eller känd autoimmun sjukdom som kan orsaka diarré som (men inte begränsat till) Addisons sjukdom, celiaki/glutenintolerans/irritabel tarm, sklerodermi
• Aktiv infektion eller kronisk infektion som kräver kroniskt undertryckande antibiotika
• Känd hepatit B eller hepatit C med onormala leverfunktionstester
• Malabsorptionssyndrom, ulcerös kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, resektion av mage eller tunntarm, eller annan sjukdom eller tillstånd som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen
• Ihållande >= grad 2 diarré oavsett etiologi
• Sensorisk eller motorisk neuropati >= grad 2
• Tillstånd som skulle förbjuda intermittent administrering av kortikosteroider för premedicinering av paklitaxel; dock kan kortikosteroider tas bort efter att ha bekräftat att det inte finns någon astmaliknande reaktion på paklitaxel efter 3 doser
• Okontrollerad hypertoni definieras som ett systoliskt blodtryck (BP) > 150 mmHg eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg, med eller utan antihypertensiva mediciner

• Hjärtsjukdom (historia av och/eller aktiv sjukdom) som skulle utesluta användningen av något av de läkemedel som ingår i behandlingsregimen; detta inkluderar men är inte begränsat till:

  • Aktiva hjärtsjukdomar inklusive:

    • Symtomatisk angina pectoris under de senaste 180 dagarna som krävde initiering av eller ökning av anti-anginal medicinering eller annan intervention
    • Ventrikulära arytmier förutom benigna prematura kammarkontraktioner
    • Supraventrikulära och nodala arytmier som kräver pacemaker eller inte kontrolleras med medicin
    • Överledningsstörning som kräver pacemaker
    • Valvulär sjukdom med dokumenterad kompromiss i hjärtfunktionen
    • Symtomatisk perikardit

  • Historik av hjärtsjukdom:

    • Hjärtinfarkt dokumenterad av förhöjda hjärtenzymer eller ihållande regionala väggavvikelser vid bedömning av vänster ventrikulär funktion (LV)
    • Historik av dokumenterad hjärtsvikt (CHF)
    • Dokumenterad kardiomyopati
• Om du är gravid kommer du inte att registreras för denna studie