Studie k hodnocení farmakokinetiky entinostatu u dospělých pacientů s normální a poškozenou funkcí ledvin

Kritéria pro zařazení:

Všechny předměty:

1. Dospělý muž nebo žena (pouze ve fertilním věku), ve věku nejméně 18 let, při screeningu.
2. BMI ≥ 18,5 až ≤ 40,0 kg/m2, při screeningu.
3. Subjekt je nekuřák nebo středně silný kuřák (≤ 10 cigaret/den nebo ekvivalent). Subjekt musí souhlasit s tím, že od doby screeningu a po celou dobu odběru PK vzorků nebude konzumovat více než 10 cigaret nebo ekvivalent/den.

4. Ženy musí být v neplodném věku a musí podstoupit jeden z následujících sterilizačních postupů a mít oficiální dokumentaci nejméně 6 měsíců před podáním dávky:

   • hysteroskopická sterilizace;
   • bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie;
   • hysterektomie;
   • bilaterální ooforektomie; nebo být postmenopauzální s amenoreou po dobu alespoň 1 roku před podáním dávky a sérovými hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v souladu s postmenopauzálním stavem podle posouzení PI nebo určené osoby.
5. Mužský subjekt bez vasektomie musí souhlasit s použitím kondomu se spermicidem nebo se zdržet pohlavního styku během studie až do 90 dnů po podání dávky studovaného léku. (Pro muže po vazektomii nejsou vyžadována žádná omezení za předpokladu, že jeho vasektomie byla provedena 4 měsíce nebo déle před podáním dávky studovaného léku. Muž, který byl vazektomizován méně než 4 měsíce před podáním dávky, musí dodržovat stejná omezení jako muž bez vasektomie).
6. Pokud muž, musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma z dávkování dříve než 90 dnů po podání dávky studovaného léku.

7. Rozumí postupům studie ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a je ochoten a schopen dodržovat protokol.

   Subjekty s mírným, středním a těžkým poškozením ledvin:

8. Základní zdravotní stav je posouzen jako stabilní na základě lékařské anamnézy, laboratorních profilů, vitálních funkcí nebo EKG při screeningu, jak to považuje PI. Je-li to podle názoru PI považováno za vhodné, mohou být zařazeni jedinci s jakýmikoli klinickými laboratorními výsledky mimo normální rozmezí.

9. Pouze pro subjekty s mírnou RI: Výchozí eGFR 60 89 ml/min/1,73 m2, včetně, na základě rovnice MDRD při screeningu definované takto:

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (věk)-0,203 Scr, std: sérový kreatinin (mg/dl) měřený standardizovaným testem. U žen vynásobte výsledek 0,742; pokud je Afroameričan, vynásobte výsledek 1,212.

   Pouze pro subjekty se střední RI: Výchozí eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m2, včetně, na základě rovnice MDRD při screeningu, jak je popsáno výše.

   Pouze pro subjekty s těžkou RI: Výchozí eGFR 29 ml/min/1,73 m2 nebo méně na základě rovnice MDRD při screeningu, jak je popsáno výše.

10. Subjekt neměl žádnou klinicky významnou změnu stavu ledvin alespoň 1 měsíc před podáním studijní medikace a v současné době není nebo nebyl na hemodialýze.

Shodné zdravé kontrolní subjekty 8. Zdravotně zdravé bez klinicky významné anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních profilů, vitálních funkcí nebo EKG, jak se domnívá PI nebo pověřená osoba. Je-li to podle názoru PI považováno za vhodné, mohou být zařazeni jedinci s jakýmikoli klinickými laboratorními výsledky mimo normální rozmezí.

9. Má eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2, na základě rovnice MDRD při screeningu definované takto: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (věk)-0,203 Scr, std: sérový kreatinin (mg/dl) měřený standardizovaným testem. U žen vynásobte výsledek 0,742; pokud je Afroameričan, vynásobte výsledek 1,212.

Aktuální clearance kreatininu, jak je stanovena 24hodinovým sběrem moči, může být použita místo rovnice MDRD nebo ve spojení s ní, podle uvážení PI. Jedinci, kteří mají skutečnou nebo odhadovanou clearance kreatininu až o 10 % pod 90 ml/min/1,73 m2 mohou být zařazeni do studie podle uvážení PI.

10. Věk jednotlivých zdravých dospělých mužů a žen má být v rozmezí průměrného věku ± 10 let subjektů s mírnou, střední a těžkou RI. V případě, že tito jedinci neodpovídají průměrnému věku v kohortě závažné RI, budou podle stejných kritérií zařazeni další zdraví jedinci (až 8).

11. BMI jednotlivých zdravých dospělých mužů a žen má být v rozmezí středního BMI ± 20 % subjektů s mírnou, střední a těžkou RI. V případě, že tito jedinci neodpovídají průměru BMI v kohortě těžké RI, budou zapsáni další zdraví jedinci (až 8) podle stejných kritérií.

Kritéria vyloučení:

Všechny předměty:

1. Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý nebo má významné emocionální problémy v době screeningové návštěvy nebo očekávané během provádění studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo onemocnění podle názoru PI nebo určené osoby.
3. Anamnéza jakékoli nemoci, která by podle názoru PI nebo určené osoby mohla zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro subjekt z důvodu jeho účasti ve studii.
4. Anamnéza nebo přítomnost hypersenzitivity nebo idiosynkratické reakce na studovaný lék nebo léky s benzamidovou strukturou (např. tiaprid, remoxiprid, klebroprid), příbuzné sloučeniny nebo neaktivní složky.
5. Anamnéza nebo přítomnost některého z následujících stavů, které jsou podle názoru PI nebo určené osoby považovány za klinicky významné:
6. Rakovina (subjekt s anamnézou rakoviny, která je v kompletní remisi a nevyžaduje léčbu po dobu alespoň 5 let, bazaliom nebo cervikální intraepiteliální neoplazie/cervikální karcinom in situ nebo melanom in situ povrchové kožní léze, které byly úspěšně odstraněny, nebudou vylučující ).
7. Aktivní kardiovaskulární poruchy (bez anamnézy infarktu myokardu do 6 měsíců od podání, žádné stenty nebo bypass do 6 měsíců po podání, městnavé srdeční selhání ≥ 2. třídy).
8. Akutní nebo chronické GI stavy (např. peptický vřed, kolitida, bypass žaludku nebo ekvivalent), které by interferovaly s tolerancí nebo absorpcí léku; pacientům s cholecystektomií nebo nekomplikovaným žlučníkem po dobu delší než 1 rok by bylo povoleno dávkování.
9. Klinicky významná infekce během 1 měsíce před podáním, jak určí PI nebo pověřená osoba.
10. Ženy ve fertilním věku, těhotné nebo kojící subjekty.
11. Pozitivní výsledky pro screening na drogy v moči/slinách nebo pro screening na alkohol v moči/dechu při screeningu nebo kontrole, pokud pozitivní screening na drogy není způsoben užíváním léků na předpis a není schválen PI a sponzorem.
12. Pozitivní výsledky při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo virus hepatitidy C (HCV).

13. Nelze se zdržet nebo předvídat použití:

    • Jakýkoli lék, o kterém je známo, že je metabolizován CYP1A2 nebo CYP2C8 nebo že je silným nebo středně silným inhibitorem P gp nebo proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) po dobu 14 dnů před podáním a během studie. Použití slabých inhibitorů může být považováno za přijatelné po konzultaci s lékařským monitorem sponzora a PI. PI nebo pověřená osoba budou konzultovat příslušné zdroje, aby potvrdili absenci farmakodynamické interakce se studovaným lékem.
    • Jakýkoli lék nebo látka (včetně léků na předpis nebo volně prodejných, včetně rostlinných produktů, přírodních nebo bylinných doplňků), které nelze přerušit alespoň 14 dní před dávkováním a během studie. Subjektům, kteří užívají léky na stabilní onemocnění po dobu alespoň ~2 týdnů u subjektů s těžkou RI nebo ~1 měsíc u subjektů s mírným a středně závažným poškozením ledvin (nebo 5 poločasů sloučeniny, podle toho, co je delší) před podáním dávky bude povoleno účastnit se studie podle uvážení PI a po konzultaci s lékařským monitorem sponzora. Další podrobnosti o povolené a zakázané souběžné léčbě naleznete v části 10.4.2.
14. Tepová frekvence vsedě je při screeningu rovna nebo nižší než 40 tepů za minutu nebo vyšší než 99 tepů za minutu.
15. Subjekt měl transplantovanou ledvinu nebo měl nefrektomii.
16. Držel dietu neslučitelnou s dietou ve studii, podle názoru PI nebo určené osoby, během 28 dnů před podáním dávky a během studie.
17. Darování krve nebo významná ztráta krve během 56 dnů před podáním dávky.
18. Darování plazmy do 7 dnů před podáním dávky.

19. Účast v další klinické studii během 28 dnů před podáním dávky. 28denní okno bude odvozeno od data podání.

    Subjekty s mírným, středním a těžkým poškozením ledvin:

20. Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog během posledních 6 měsíců před podáním dávky.
21. Krevní tlak vsedě je při screeningu nižší než 90/40 mmHg nebo vyšší než 180/105 mmHg.
22. PR interval > 240 ms, QRS > 140 ms při screeningu.
23. Interval QTcF je >490 ms nebo má EKG nálezy považované za abnormální s klinickým významem ze strany PI nebo určené osoby při screeningu.
24. Má rychle kolísající renální funkce, jak bylo stanoveno historickými měřeními. Rychlá fluktuace funkce ledvin je definována jako clearance kreatininu, která se během 3 měsíců od screeningového stanovení eGFR liší o více než 30 %. Pokud nejsou k dispozici historická měření, budou k prokázání stability použita 2 měření.

Zdravé předměty:

20. Alkoholismus nebo zneužívání drog v anamnéze nebo přítomnosti během posledních 2 let před podáním dávky.

21. Krevní tlak vsedě je při screeningu nižší než 90/40 mmHg nebo vyšší než 140/90 mmHg.

22. PR interval > 220 ms nebo QRS > 120 ms při screeningu. 23. Interval QTcF je > 450 ms nebo má EKG nálezy považované za abnormální s klinickým významem ze strany PI nebo určené osoby při screeningu.