En studie för att utvärdera farmakokinetiken för Entinostat hos vuxna patienter med normal och nedsatt njurfunktion

Inklusionskriterier:

Alla ämnen:

1. Vuxna män eller kvinnor (endast i icke fertil ålder), minst 18 år, vid screening.
2. BMI ≥ 18,5 till ≤ 40,0 kg/m2, vid screening.
3. Försökspersonen är icke-rökare eller måttlig rökare (≤ 10 cigaretter/dag eller motsvarande). Försökspersonen måste gå med på att inte konsumera mer än 10 cigaretter eller motsvarande/dag från tidpunkten för screening och under hela perioden för insamling av PK-prov.

4. Kvinnor måste vara av icke fertil ålder och måste ha genomgått en av följande steriliseringsprocedurer och ha officiell dokumentation minst 6 månader före dosering:

   • hysteroskopisk sterilisering;
   • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
   • hysterektomi;
   • bilateral ooforektomi; eller vara postmenopausal med amenorré i minst 1 år före dosering och follikelstimulerande hormon (FSH) serumnivåer i överensstämmelse med postmenopausal status enligt PI eller utsedd bedömning.
5. En manlig försöksperson som inte har vasektomiserats måste gå med på att använda kondom med spermiedödande medel eller avstå från samlag under studien till 90 dagar efter doseringen av studieläkemedlet. (Inga restriktioner krävs för en vasektomierad man förutsatt att hans vasektomi har utförts 4 månader eller mer före dosering av studieläkemedlet. En man som har vasektomiserats mindre än 4 månader före dosering måste följa samma restriktioner som en icke vasektomerad hane).
6. Om män, måste gå med på att inte donera spermier från dosering förrän 90 dagar efter dosering av studieläkemedlet.

7. Förstår studieprocedurerna i formuläret för informerat samtycke (ICF) och är villig och kapabel att följa protokollet.

   Lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion:

8. Baslinjehälsan bedöms vara stabil baserat på medicinsk historia, laboratorieprofiler, vitala tecken eller EKG vid screening, enligt PI. Försökspersoner med kliniska laboratorieresultat utanför normala intervall kan registreras om det anses lämpligt enligt PI.

9. Endast för försökspersoner med mild RI: Baseline eGFR 60 89 mL/min/1,73m2, inklusive, baserat på MDRD-ekvationen vid screening definierad enligt följande:

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Ålder) -0,203 Scr, std: serumkreatinin (mg/dL) mätt med en standardiserad analys. För kvinnor, multiplicera resultatet med 0,742; om afroamerikansk, multiplicera resultatet med 1,212.

   Endast för försökspersoner med måttlig RI: Baslinje eGFR 30 - 59 mL/min/1,73 m2, inklusive, baserat på MDRD-ekvationen vid screening som beskrivits ovan.

   Endast för personer med svår RI: Baslinje eGFR 29 mL/min/1,73 m2 eller mindre baserat på MDRD-ekvationen vid screening som beskrivits ovan.

10. Försökspersonen har inte haft någon kliniskt signifikant förändring i njurstatus minst 1 månad före administrering av studieläkemedel och är inte för närvarande eller har inte tidigare varit i hemodialys.

Matchade friska kontrollpersoner 8. Medicinskt friska utan kliniskt signifikant sjukdomshistoria, fysisk undersökning, laboratorieprofiler, vitala tecken eller EKG, som bedömts av PI eller utses. Försökspersoner med kliniska laboratorieresultat utanför normala intervall kan registreras om det anses lämpligt enligt PI.

9. Har eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2, baserat på MDRD-ekvationen vid screening definierad enligt följande: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Ålder) -0,203 Scr, std: serumkreatinin (mg/dL) mätt med en standardiserad analys. För kvinnor, multiplicera resultatet med 0,742; om afroamerikansk, multiplicera resultatet med 1,212.

Faktiskt kreatininclearance, som bestäms av en 24-timmars urinsamling, kan användas i stället för eller tillsammans med MDRD-ekvationen, efter PI:s gottfinnande. Försökspersoner som har ett verkligt eller uppskattat kreatininclearance upp till 10 % under 90 ml/min/1,73 m2 kan skrivas in i studien efter PI:s gottfinnande.

10. Åldern för enskilda friska vuxna manliga och kvinnliga försökspersoner är avsedd att ligga inom intervallet för medelåldern ± 10 år för de milda, måttliga och svåra RI-patienterna. I händelse av att dessa försökspersoner inte matchar medelvärdet för ålder i kohorten med svår RI, kommer ytterligare friska försökspersoner (upp till 8) att registreras enligt samma kriterier.

11. BMI för enskilda friska vuxna manliga och kvinnliga försökspersoner är avsett att ligga inom intervallet för medel-BMI ± 20 % av de milda, måttliga och svåra RI-patienterna. I händelse av att dessa försökspersoner inte matchar medelvärdet för BMI i kohorten med svår RI, kommer ytterligare friska försökspersoner (upp till 8) att registreras enligt samma kriterier.

Exklusions kriterier:

Alla ämnen:

1. Försökspersonen är mentalt eller juridiskt oförmögen eller har betydande känslomässiga problem vid tidpunkten för screeningbesöket eller förväntas under genomförandet av studien.
2. Historik eller förekomst av kliniskt signifikant medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller sjukdom enligt PI:s eller den utsedda personens åsikt.
3. Historik om någon sjukdom som, enligt PI:s eller den som utsetts, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra en ytterligare risk för försökspersonen genom deras deltagande i studien.
4. Historik eller närvaro av överkänslighet eller idiosynkratisk reaktion på studieläkemedlet eller läkemedel med en bensamidstruktur (t.ex. tiaprid, remoxiprid, clebropride), relaterade föreningar eller inaktiva ingredienser.
5. Historik eller förekomst av något av följande som bedöms som kliniskt signifikant enligt PI:s eller utses:
6. Cancer (patient med cancer i anamnesen som är i fullständig remission och som inte kräver behandling på minst 5 år, basalcellscancer eller cervikal intraepitelial neoplasi/cervikal carcinom in situ eller melanom in situ ytliga hudskador som framgångsrikt har tagits bort kommer inte att utesluta ).
7. Aktiva kardiovaskulära störningar (ingen historia av hjärtinfarkt inom 6 månader efter dosering, inga stentar eller bypass inom 6 månader efter dosering, ≥ Klass 2 hjärtsvikt).
8. Akuta eller kroniska GI-tillstånd (t.ex. magsår, kolit, gastric bypass eller motsvarande) som skulle störa läkemedelstolerans eller absorption; försökspersoner med kolecystektomi eller okomplicerad gallblåsa under mer än 1 års dosering skulle tillåtas.
9. Kliniskt signifikant infektion inom 1 månad före dosering som bestämts av PI eller utses.
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder, gravida eller ammande försökspersoner.
11. Positiva resultat för urin-/salivläkemedelsskärmen eller för urin-/andningsalkoholskärmen vid screening eller incheckning såvida inte den positiva drogskärmen beror på receptbelagd droganvändning och är godkänd av PI och sponsor.
12. Positiva resultat vid screening för humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-virus (HCV).

13. Kan inte avstå från eller förutse användningen av:

    • Alla läkemedel som är kända för att metaboliseras av CYP1A2 eller CYP2C8, eller för att vara en stark eller måttlig hämmare av Pgp eller bröstcancerresistensprotein (BCRP) i 14 dagar före dosering och under hela studien. Användning av svaga inhibitorer kan anses acceptabel efter samråd med sponsorns medicinska monitor och PI. Lämpliga källor kommer att konsulteras av PI eller utsedda för att bekräfta bristen på PK/farmakodynamisk interaktion med studieläkemedlet.
    • Alla läkemedel eller substanser (inklusive receptbelagda eller receptfria, inklusive växtbaserade produkter, naturliga eller växtbaserade kosttillskott) som inte kan avbrytas minst 14 dagar före dosering och under hela studien. Försökspersoner som tar mediciner för stabila sjukdomar i minst ~2 veckor för patienter med svår RI eller ~1 månad för patienter med lätt och måttligt nedsatt njurfunktion (eller 5 halveringstider av substansen, beroende på vilken som är längre) före dosering kommer att tillåtas att delta i studien efter PI:s bedömning och efter samråd med Sponsor Medical Monitor. Se avsnitt 10.4.2 för ytterligare information om tillåten och förbjuden samtidig behandling.
14. Sittande hjärtfrekvens är lika med eller lägre än 40 slag/min eller högre än 99 slag/min vid screening.
15. Personen har genomgått en njurtransplantation eller har genomgått nefrektomi.
16. Har ätit en diet som är oförenlig med dieten i studien, enligt PI:s eller mottagarens åsikt, inom 28 dagar före doseringen och under hela studien.
17. Donation av blod eller betydande blodförlust inom 56 dagar före dosering.
18. Plasmadonation inom 7 dagar före dosering.

19. Deltagande i en annan klinisk studie inom 28 dagar före dosering. 28-dagarsfönstret kommer att härledas från doseringsdatumet.

    Lätt, måttligt och gravt nedsatt njurfunktion:

20. Historik eller förekomst av alkoholism eller drogmissbruk under de senaste 6 månaderna före dosering.
21. Sittande blodtryck är mindre än 90/40 mmHg eller högre än 180/105 mmHg vid screening.
22. PR-intervall > 240 ms, QRS > 140 ms vid screening.
23. QTcF-intervallet är >490 msek eller har EKG-fynd som bedöms vara onormala med klinisk betydelse av PI eller utsedda vid screening.
24. Har snabbt fluktuerande njurfunktion enligt historiska mätningar. Snabbt fluktuerande njurfunktion definieras som kreatininclearance som skiljer sig med mer än 30 % inom 3 månader efter screening-eGFR-bestämningen. Om historiska mätningar inte är tillgängliga, kommer de två mätningarna att användas för att visa stabilitet.

Friska ämnen:

20. Historik eller förekomst av alkoholism eller drogmissbruk under de senaste 2 åren före dosering.

21. Sittande blodtryck är mindre än 90/40 mmHg eller högre än 140/90 mmHg vid screening.

22. PR-intervall > 220 ms eller QRS > 120 ms vid screening. 23. QTcF-intervallet är > 450 msek eller har EKG-fynd som bedöms vara onormala med klinisk betydelse av PI eller ansvarig vid screening.