Исследование по оценке фармакокинетики энтиностата у взрослых субъектов с нормальной и нарушенной функцией почек

Критерии включения:

Все предметы:

1. Взрослый мужчина или женщина (только недетородного возраста), не моложе 18 лет, на момент скрининга.
2. ИМТ от ≥ 18,5 до ≤ 40,0 кг/м2 при скрининге.
3. Субъект не курит или курит умеренно (≤ 10 сигарет в день или эквивалент). Субъект должен согласиться потреблять не более 10 сигарет или их эквивалента в день с момента скрининга и в течение всего периода сбора проб ФК.

4. Женщины не должны иметь детородного возраста и должны пройти одну из следующих процедур стерилизации и иметь официальную документацию не менее чем за 6 месяцев до введения дозы:

   • гистероскопическая стерилизация;
   • двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя сальпингэктомия;
   • гистерэктомия;
   • двусторонняя овариэктомия; или быть в постменопаузе с аменореей в течение как минимум 1 года до дозирования и уровнями фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке, соответствующими постменопаузальному статусу в соответствии с заключением PI или назначенного лица.
5. Субъект мужского пола без вазэктомии должен дать согласие на использование презерватива со спермицидом или воздерживаться от половых контактов во время исследования в течение 90 дней после введения дозы исследуемого препарата. (Никаких ограничений не требуется для мужчин с вазэктомией при условии, что вазэктомия была выполнена за 4 месяца или более до введения дозы исследуемого препарата. Мужчина, перенесший вазэктомию менее чем за 4 месяца до введения дозы, должен соблюдать те же ограничения, что и мужчина без вазэктомии).
6. Если мужчина, должен согласиться не сдавать сперму с момента введения дозы в течение 90 дней после приема исследуемого препарата.

7. Понимать процедуры исследования в форме информированного согласия (ICF) и быть готовым и способным соблюдать протокол.

   Субъекты с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью:

8. Исходное состояние здоровья оценивается как стабильное на основании истории болезни, лабораторных показателей, основных показателей жизнедеятельности или ЭКГ при скрининге, как считает PI. Субъекты с любыми клиническими лабораторными результатами, выходящими за пределы нормальных диапазонов, могут быть зачислены, если это будет сочтено целесообразным, по мнению PI.

9. Только для субъектов с легким РИ: исходная рСКФ 60 89 мл/мин/1,73 м2, включительно, на основании уравнения MDRD при скрининге, определяемом следующим образом:

   рСКФ = 175 х (Scr, стандарт) -1,154 х (Возраст)-0,203 Scr, std: креатинин сыворотки (мг/дл), измеренный с помощью стандартизированного анализа. Для женщин умножьте результат на 0,742; если афроамериканец, умножьте результат на 1,212.

   Только для субъектов с умеренным ИР: исходная рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2, включительно, на основании уравнения MDRD при скрининге, как описано выше.

   Только для субъектов с тяжелым РИ: исходная рСКФ 29 мл/мин/1,73 м2 или менее на основе уравнения MDRD при скрининге, как описано выше.

10. У субъекта не было клинически значимых изменений в почечном статусе по крайней мере за 1 месяц до введения исследуемого препарата, и он в настоящее время или ранее не находился на гемодиализе.

Подходящие здоровые контрольные субъекты 8. Здоровые с медицинской точки зрения без клинически значимого анамнеза, физического осмотра, лабораторных профилей, основных показателей жизнедеятельности или ЭКГ, как считает PI или уполномоченное лицо. Субъекты с любыми клиническими лабораторными результатами, выходящими за пределы нормальных диапазонов, могут быть зачислены, если это будет сочтено целесообразным, по мнению PI.

9. Имеет рСКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м2, на основе уравнения MDRD при скрининге, определяемом следующим образом: рСКФ = 175 x (Scr, std)-1,154 х (Возраст)-0,203 Scr, std: креатинин сыворотки (мг/дл), измеренный с помощью стандартизированного анализа. Для женщин умножьте результат на 0,742; если афроамериканец, умножьте результат на 1,212.

Фактический клиренс креатинина, определяемый с помощью 24-часового сбора мочи, может использоваться вместо уравнения MDRD или в сочетании с ним по усмотрению ИП. Субъекты, у которых фактический или предполагаемый клиренс креатинина до 10% ниже 90 мл/мин/1,73 м2 могут быть включены в исследование по усмотрению PI.

10. Возраст отдельных здоровых взрослых мужчин и женщин должен находиться в диапазоне среднего возраста ± 10 лет для субъектов с легкой, средней и тяжелой степенью РИ. В случае, если эти субъекты не соответствуют среднему возрасту в когорте тяжелого RI, дополнительные здоровые субъекты (до 8) будут зарегистрированы с использованием тех же критериев.

11. ИМТ отдельных здоровых взрослых мужчин и женщин должен находиться в пределах среднего значения ИМТ ± 20 % для субъектов с легким, средним и тяжелым РИ. В случае, если эти субъекты не соответствуют среднему значению ИМТ в когорте с тяжелым РИ, дополнительные здоровые субъекты (до 8) будут зарегистрированы с использованием тех же критериев.

Критерий исключения:

Все предметы:

1. Субъект является психически или юридически недееспособным или имеет серьезные эмоциональные проблемы во время визита для скрининга или ожидается во время проведения исследования.
2. История или наличие клинически значимого медицинского или психиатрического состояния или заболевания, по мнению PI или назначенного лица.
3. Любое заболевание в анамнезе, которое, по мнению ИП или назначенного лица, может исказить результаты исследования или создать дополнительный риск для субъекта в связи с его участием в исследовании.
4. История или наличие гиперчувствительности или идиосинкразической реакции на исследуемый препарат или препараты с бензамидной структурой (например, тиаприд, ремоксиприд, клеброприд), родственные соединения или неактивные ингредиенты.
5. Наличие в анамнезе любого из следующих признаков, которые, по мнению ИП или уполномоченного лица, считаются клинически значимыми:
6. Рак (субъект с историей рака, находящегося в стадии полной ремиссии и не требующего лечения в течение не менее 5 лет, базально-клеточной карциномы или цервикальной интраэпителиальной неоплазии/цервикальной карциномы in situ или меланомы in situ поверхностных поражений кожи, которые были успешно удалены, не будет исключением ).
7. Активные сердечно-сосудистые заболевания (отсутствие инфаркта миокарда в анамнезе в течение 6 месяцев после приема препарата, отсутствие стентов или шунтирования в течение 6 месяцев после приема препарата, застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2).
8. Острые или хронические заболевания желудочно-кишечного тракта (например, пептическая язва, колит, обходной желудочный анастомоз или эквивалент), которые могут повлиять на переносимость или всасывание препарата; субъекты с холецистэктомией или неосложненным желчным пузырем в течение более 1 года дозирования будут разрешены.
9. Клинически значимая инфекция в течение 1 месяца до введения дозы, как определено ИП или назначенным лицом.
10. Субъекты женского пола детородного возраста, беременные или кормящие субъекты.
11. Положительные результаты проверки на наличие наркотиков в моче/слюне или проверки на наличие алкоголя в моче/выдыхаемом воздухе при проверке или регистрации, за исключением случаев, когда положительный результат проверки на наличие наркотиков связан с употреблением отпускаемых по рецепту лекарств и одобрен PI и Спонсором.
12. Положительные результаты скрининга на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или вирус гепатита С (ВГС).

13. Не в состоянии воздержаться или предвидит использование:

    • Любой препарат, о котором известно, что он метаболизируется CYP1A2 или CYP2C8 или является сильным или умеренным ингибитором Pgp или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в течение 14 дней до введения дозы и на протяжении всего исследования. Использование слабых ингибиторов может быть сочтено приемлемым после консультации со Спонсорским медицинским монитором и ИП. PI или назначенное лицо проконсультируются с соответствующими источниками, чтобы подтвердить отсутствие фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия с исследуемым препаратом.
    • Любое лекарство или вещество (в том числе отпускаемое по рецепту или без рецепта, включая растительные продукты, натуральные или растительные добавки), прием которых нельзя прекратить по крайней мере за 14 дней до приема и на протяжении всего исследования. Субъекты, которые принимают лекарства от стабильных заболеваний в течение как минимум ~ 2 недель для субъектов с тяжелым РИ или ~ 1 месяца для субъектов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (или 5 периодов полувыведения соединения, в зависимости от того, что дольше) до дозирования. участвовать в исследовании по усмотрению PI и после консультации со спонсором Medical Monitor. Дополнительные сведения о допустимой и запрещенной сопутствующей терапии см. в разделе 10.4.2.
14. Частота сердечных сокращений в положении сидя равна или ниже 40 ударов в минуту или выше 99 ударов в минуту при скрининге.
15. Субъект перенес трансплантацию почки или нефрэктомию.
16. Соблюдал диету, несовместимую с исследуемой диетой, по мнению ИП или уполномоченного лица, в течение 28 дней до введения дозы и на протяжении всего исследования.
17. Сдача крови или значительная кровопотеря в течение 56 дней до введения дозы.
18. Сдача плазмы в течение 7 дней до введения дозы.

19. Участие в другом клиническом исследовании в течение 28 дней до дозирования. 28-дневное окно будет получено от даты дозирования.

    Субъекты с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью:

20. История или наличие алкоголизма или злоупотребления наркотиками в течение последних 6 месяцев до дозирования.
21. Артериальное давление сидя составляет менее 90/40 мм рт. ст. или более 180/105 мм рт. ст. при скрининге.
22. Интервал PR > 240 мс, QRS > 140 мс при скрининге.
23. Интервал QTcF > 490 мс или изменения на ЭКГ, признанные PI или уполномоченным лицом клинически значимыми аномальными при скрининге.
24. Имеет быстро колеблющуюся почечную функцию, что определяется историческими измерениями. Быстро меняющаяся функция почек определяется как изменение клиренса креатинина более чем на 30% в течение 3 месяцев после скринингового определения рСКФ. Если исторические измерения недоступны, то 2 измерения будут использоваться для демонстрации стабильности.

Здоровые предметы:

20. История или наличие алкоголизма или наркомании в течение последних 2 лет до дозирования.

21. Артериальное давление сидя ниже 90/40 мм рт. ст. или выше 140/90 мм рт. ст. при скрининге.

22. Интервал PR > 220 мс или QRS > 120 мс при скрининге. 23. Интервал QTcF составляет > 450 мсек или имеет изменения на ЭКГ, признанные PI или уполномоченным лицом клинически значимыми аномальными при скрининге.