En studie for å evaluere farmakokinetikken til Entinostat hos voksne personer med normal og nedsatt nyrefunksjon

Inklusjonskriterier:

Alle emner:

1. Voksen mann eller kvinne (bare i ikke-fertil alder), minst 18 år, ved screening.
2. BMI ≥ 18,5 til ≤ 40,0 kg/m2, ved screening.
3. Personen er en ikke-røyker eller moderat røyker (≤ 10 sigaretter/dag eller tilsvarende). Forsøkspersonen må godta å ikke konsumere mer enn 10 sigaretter eller tilsvarende/dag fra tidspunktet for screening og gjennom hele perioden for innsamling av PK-prøver.

4. Kvinner må ikke være fertile og må ha gjennomgått en av følgende steriliseringsprosedyrer og ha offisiell dokumentasjon minst 6 måneder før dosering:

   • hysteroskopisk sterilisering;
   • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
   • hysterektomi;
   • bilateral oophorektomi; eller være postmenopausal med amenoré i minst 1 år før dosering og follikkelstimulerende hormon (FSH) serumnivåer i samsvar med postmenopausal status i henhold til PI eller utpekt vurdering.
5. En ikke-vasektomisert, mannlig forsøksperson må godta å bruke kondom med sæddrepende middel eller avstå fra samleie under studien inntil 90 dager etter dosering av studiemedikamentet. (Ingen restriksjoner kreves for en vasektomisert mann forutsatt at hans vasektomi er utført 4 måneder eller mer før dosering av studiemedikamentet. En hann som har blitt vasektomisert mindre enn 4 måneder før dosering må følge de samme restriksjonene som en ikke-vasektomisert hann).
6. Hvis mann, må samtykke i å ikke donere sæd fra dosering før 90 dager etter dosering av studiemedisin.

7. Forstår studieprosedyrene i informert samtykkeskjema (ICF) og være villig og i stand til å overholde protokollen.

   Personer med lett, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon:

8. Baseline helse vurderes til å være stabil basert på medisinsk historie, laboratorieprofiler, vitale tegn eller EKG ved screening, som ansett av PI. Forsøkspersoner med kliniske laboratorieresultater utenfor normalområdet kan bli registrert hvis det anses hensiktsmessig etter PIs mening.

9. Kun for personer med mild RI: Baseline eGFR 60 89 mL/min/1,73m2, inklusive, basert på MDRD-ligningen ved screening definert som følger:

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Alder) -0,203 Scr, std: serumkreatinin (mg/dL) målt med en standardisert analyse. For kvinner, multipliser resultatet med 0,742; hvis afroamerikansk, multipliser resultatet med 1,212.

   Kun for personer med moderat RI: Baseline eGFR 30 - 59 mL/min/1,73m2, inklusive, basert på MDRD-ligningen ved screening som beskrevet ovenfor.

   Kun for personer med alvorlig RI: Baseline eGFR 29 mL/min/1,73m2 eller mindre basert på MDRD-ligningen ved screening som beskrevet ovenfor.

10. Forsøkspersonen har ikke hatt noen klinisk signifikant endring i nyrestatus minst 1 måned før administrasjon av studiemedisin og er ikke for øyeblikket eller har ikke tidligere vært i hemodialyse.

Matchende friske kontrollpersoner 8. Medisinsk friske uten klinisk signifikant sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorieprofiler, vitale tegn eller EKG, som ansett av PI eller utpekt. Forsøkspersoner med kliniske laboratorieresultater utenfor normalområdet kan bli registrert hvis det anses hensiktsmessig etter PIs mening.

9. Har eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2, basert på MDRD-ligningen ved screening definert som følger: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Alder) -0,203 Scr, std: serumkreatinin (mg/dL) målt med en standardisert analyse. For kvinner, multipliser resultatet med 0,742; hvis afroamerikansk, multipliser resultatet med 1,212.

Faktisk kreatininclearance, som bestemt av en 24-timers urinsamling, kan brukes i stedet for eller i forbindelse med MDRD-ligningen, etter PIs skjønn. Personer som har en faktisk eller estimert kreatininclearance opptil 10 % under 90 ml/min/1,73 m2 kan bli registrert i studiet etter PIs skjønn.

10. Alderen til individuelle friske voksne mannlige og kvinnelige forsøkspersoner er siktet til å være innenfor området for gjennomsnittsalderen ± 10 år for milde, moderate og alvorlige RI-individer. I tilfelle disse forsøkspersonene ikke samsvarer med gjennomsnittet for alder i den alvorlige RI-kohorten, vil ytterligere friske forsøkspersoner (opptil 8) bli registrert ved å bruke de samme kriteriene.

11. BMI for individuelle friske voksne mannlige og kvinnelige forsøkspersoner er siktet til å være innenfor området for gjennomsnittlig BMI ± 20 % av milde, moderate og alvorlige RI-individer. I tilfelle disse forsøkspersonene ikke samsvarer med gjennomsnittet for BMI i den alvorlige RI-kohorten, vil ytterligere friske forsøkspersoner (opptil 8) bli registrert ved å bruke de samme kriteriene.

Ekskluderingskriterier:

Alle emner:

1. Forsøkspersonen er mentalt eller juridisk ufør eller har betydelige følelsesmessige problemer på tidspunktet for screeningbesøket eller forventet under gjennomføringen av studien.
2. Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikant medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom etter PI eller utpekes oppfatning.
3. Historie om enhver sykdom som, etter PI eller utpekt, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre en ytterligere risiko for forsøkspersonen ved deres deltakelse i studien.
4. Anamnese eller tilstedeværelse av overfølsomhet eller idiosynkratisk reaksjon på studiemedikamentet eller legemidler med en benzamidstruktur (f.eks. tiaprid, remoksiprid, clebropride), relaterte forbindelser eller inaktive ingredienser.
5. Anamnese eller tilstedeværelse av noe av følgende som anses som klinisk signifikant etter PI eller utpekes oppfatning:
6. Kreft (person med krefthistorie som er i fullstendig remisjon og som ikke har trengt behandling på minst 5 år, basalcellekarsinom eller cervikal intraepitelial neoplasi/cervical carcinoma in situ eller melanom in situ overfladiske hudlesjoner som er vellykket fjernet, vil ikke være ekskluderende ).
7. Aktive kardiovaskulære lidelser (ingen historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder etter dosering, ingen stenter eller bypass innen 6 måneder etter dosering, ≥ Klasse 2 kongestiv hjertesvikt).
8. Akutte eller kroniske GI-tilstander (f.eks. magesår, kolitt, gastrisk bypass eller tilsvarende) som ville forstyrre legemiddeltoleranse eller absorpsjon; forsøkspersoner med kolecystektomi eller ukomplisert galleblæren i over 1 års dosering vil være tillatt.
9. Klinisk signifikant infeksjon innen 1 måned før dosering som bestemt av PI eller utpekt.
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder, gravide eller ammende personer.
11. Positive resultater for skjermbildet for urin/spytt medikamenter eller for urin/pust alkohol-skjermen ved screening eller innsjekking med mindre den positive medikamentskjermen skyldes reseptbelagte medisinbruk og er godkjent av PI og sponsor.
12. Positive resultater ved screening for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt C-virus (HCV).

13. Kan ikke avstå fra eller forutse bruken av:

    • Ethvert legemiddel som er kjent for å bli metabolisert av CYP1A2 eller CYP2C8, eller for å være en sterk eller moderat hemmer av Pgp eller brystkreftresistensprotein (BCRP) i 14 dager før dosering og gjennom hele studien. Bruk av svake inhibitorer kan anses som akseptabel etter konsultasjon med sponsorens medisinske monitor og PI. Passende kilder vil bli konsultert av PI eller utpekt for å bekrefte mangel på PK/farmakodynamisk interaksjon med studiemedikamentet.
    • Enhver medisin eller substans (inkludert reseptbelagte eller reseptfrie, inkludert urteprodukter, naturlige eller urtetilskudd) som ikke kan seponeres minst 14 dager før dosering og gjennom hele studien. Pasienter som tar medisiner for stabile sykdommer i minst ~2 uker for personer med alvorlig RI eller ~1 måned for mildt og moderat nedsatt nyrefunksjon (eller 5 halveringstider av forbindelsen, avhengig av hva som er lengst) før dosering, vil bli tillatt å delta i studien etter PIs skjønn og etter konsultasjon med Sponsor Medical Monitor. Se avsnitt 10.4.2 for ytterligere detaljer om tillatt og forbudt samtidig behandling.
14. Sittende hjertefrekvens er lik eller lavere enn 40 bpm eller høyere enn 99 bpm ved screening.
15. Personen har gjennomgått en nyretransplantasjon eller har hatt nefrektomi.
16. Har vært på en diett som er uforenlig med dietten under studien, etter PI eller den som er utpekt, i løpet av de 28 dagene før dosering og gjennom hele studien.
17. Donasjon av blod eller betydelig blodtap innen 56 dager før dosering.
18. Plasmadonasjon innen 7 dager før dosering.

19. Deltakelse i en annen klinisk studie innen 28 dager før dosering. 28-dagersvinduet vil bli utledet fra doseringsdatoen.

    Personer med lett, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon:

20. Anamnese eller tilstedeværelse av alkoholisme eller narkotikamisbruk i løpet av de siste 6 månedene før dosering.
21. Sittende blodtrykk er mindre enn 90/40 mmHg eller større enn 180/105 mmHg ved screening.
22. PR-intervall > 240 msek, QRS > 140 msek ved screening.
23. QTcF-intervallet er >490 msek eller har EKG-funn ansett som unormale med klinisk betydning av PI eller utpekt ved screening.
24. Har raskt svingende nyrefunksjon som bestemt av historiske målinger. Raskt fluktuerende nyrefunksjon er definert som kreatininclearance som avviker med mer enn 30 % innen 3 måneder etter screening-eGFR-bestemmelse. Hvis historiske målinger ikke er tilgjengelige, vil de 2 målingene bli brukt for å demonstrere stabilitet.

Sunne fag:

20. Historie eller tilstedeværelse av alkoholisme eller narkotikamisbruk de siste 2 årene før dosering.

21. Blodtrykket ved sittende er mindre enn 90/40 mmHg eller større enn 140/90 mmHg ved screening.

22. PR-intervall > 220 msek eller QRS > 120 msek ved screening. 23. QTcF-intervallet er > 450 msek eller har EKG-funn ansett som unormale med klinisk betydning av PI eller utpekt ved screening.