Badanie oceniające farmakokinetykę entinostatu u dorosłych pacjentów z prawidłową i zaburzoną czynnością nerek

Kryteria przyjęcia:

Wszystkie tematy:

1. Dorosły mężczyzna lub kobieta (wyłącznie niebędący w wieku rozrodczym), w wieku co najmniej 18 lat, w momencie badania przesiewowego.
2. BMI ≥ 18,5 do ≤ 40,0 kg/m2 podczas badania przesiewowego.
3. Pacjent jest osobą niepalącą lub palącą w umiarkowanym stopniu (≤ 10 papierosów dziennie lub ekwiwalent). Osoba badana musi wyrazić zgodę na spożywanie nie więcej niż 10 papierosów lub ekwiwalentu dziennie od momentu badania przesiewowego i przez cały okres pobierania próbki PK.

4. Samice muszą być niezdolne do zajścia w ciążę i poddane jednej z następujących procedur sterylizacji oraz posiadać oficjalną dokumentację sporządzoną co najmniej 6 miesięcy przed dawkowaniem:

   • sterylizacja histeroskopowa;
   • obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronna salpingektomia;
   • usunięcie macicy;
   • obustronne wycięcie jajników; lub być po menopauzie z brakiem miesiączki przez co najmniej 1 rok przed podaniem dawki i stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy zgodne ze stanem pomenopauzalnym zgodnie z oceną PI lub wyznaczonej osoby.
5. Mężczyzna, który nie przeszedł wazektomii, musi wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub powstrzymać się od współżycia seksualnego podczas badania do 90 dni po przyjęciu badanego leku. (W przypadku mężczyzny po wazektomii nie są wymagane żadne ograniczenia, pod warunkiem, że wazektomia została przeprowadzona co najmniej 4 miesiące przed podaniem dawki badanego leku. Mężczyzna, który został poddany wazektomii mniej niż 4 miesiące przed dawkowaniem, musi przestrzegać tych samych ograniczeń, co mężczyzna nie poddany wazektomii).
6. Jeśli mężczyzna, musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia od momentu podania leku do 90 dni po podaniu badanego leku.

7. Rozumie procedury badania w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu.

   Pacjenci z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek:

8. Wyjściowy stan zdrowia ocenia się jako stabilny na podstawie historii medycznej, profili laboratoryjnych, parametrów życiowych lub EKG podczas badania przesiewowego, zgodnie z oceną PI. Pacjenci, których wyniki badań laboratoryjnych wykraczają poza normalne zakresy, mogą zostać włączeni, jeśli w opinii PI uznają to za stosowne.

9. Tylko u pacjentów z łagodnym RI: Wyjściowy eGFR 60 89 ml/min/1,73 m2, włącznie, na podstawie równania MDRD podczas badania przesiewowego zdefiniowanego w następujący sposób:

   eGFR = 175 x (Scr, std)-1,154 x (wiek) -0,203 Scr, std: kreatynina w surowicy (mg/dl) mierzona za pomocą standardowego testu. W przypadku kobiet pomnóż wynik przez 0,742; jeśli Afroamerykanin, pomnóż wynik przez 1,212.

   Tylko dla pacjentów z umiarkowanym RI: Wyjściowy eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2, włącznie, w oparciu o równanie MDRD podczas badania przesiewowego, jak opisano powyżej.

   Tylko u pacjentów z ciężkim RI: Wyjściowy eGFR 29 ml/min/1,73 m2 lub mniej w oparciu o równanie MDRD przy badaniu przesiewowym, jak opisano powyżej.

10. U pacjenta nie wystąpiła klinicznie istotna zmiana stanu nerek co najmniej 1 miesiąc przed podaniem badanego leku i nie jest on obecnie lub nie był poddawany hemodializie.

Dopasowane zdrowe osoby kontrolne 8. Medycznie zdrowi, bez klinicznie istotnej historii medycznej, badania fizykalnego, profili laboratoryjnych, parametrów życiowych lub EKG, zgodnie z oceną PI lub wyznaczonej osoby. Pacjenci, których wyniki badań laboratoryjnych wykraczają poza normalne zakresy, mogą zostać włączeni, jeśli w opinii PI uznają to za stosowne.

9. Ma eGFR ≥ 90 ml/min/1,73m2, na podstawie równania MDRD podczas badania przesiewowego określonego następująco: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (wiek) -0,203 Scr, std: kreatynina w surowicy (mg/dl) mierzona za pomocą standardowego testu. W przypadku kobiet pomnóż wynik przez 0,742; jeśli Afroamerykanin, pomnóż wynik przez 1,212.

Rzeczywisty klirens kreatyniny, określony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu, może być użyty zamiast lub w połączeniu z równaniem MDRD, według uznania PI. Pacjenci z rzeczywistym lub szacunkowym klirensem kreatyniny do 10% poniżej 90 ml/min/1,73 m2 mogą zostać włączeni do badania według uznania PI.

10. Wiek poszczególnych zdrowych dorosłych osobników płci męskiej i żeńskiej ma mieścić się w przedziale średniego wieku ± 10 lat pacjentów z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką RI. W przypadku, gdy osoby te nie odpowiadają średniej wieku w kohorcie z ciężką RI, dodatkowe zdrowe osoby (do 8) zostaną włączone przy użyciu tych samych kryteriów.

11. BMI poszczególnych zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet ma mieścić się w zakresie średniego BMI ± 20% pacjentów z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką RI. W przypadku, gdy ci pacjenci nie będą odpowiadać średniej BMI w kohorcie z ciężkimi RI, dodatkowi zdrowi pacjenci (do 8) zostaną włączeni przy użyciu tych samych kryteriów.

Kryteria wyłączenia:

Wszystkie tematy:

1. Uczestnik jest ubezwłasnowolniony umysłowo lub prawnie albo ma poważne problemy emocjonalne w czasie wizyty przesiewowej lub spodziewanej w trakcie przeprowadzania badania.
2. Historia lub obecność klinicznie istotnego stanu lub choroby medycznej lub psychicznej w opinii PI lub wyznaczonej osoby.
3. Historia jakiejkolwiek choroby, która w opinii PI lub osoby wyznaczonej może zakłócić wyniki badania lub stwarza dodatkowe ryzyko dla uczestnika poprzez udział w badaniu.
4. Historia lub obecność nadwrażliwości lub idiosynkratycznej reakcji na badany lek lub leki o strukturze benzamidu (np. tiapryd, remoksypryd, klebropryd), związki pokrewne lub składniki nieaktywne.
5. Historia lub obecność któregokolwiek z poniższych, uznanych za istotne klinicznie w opinii PI lub wyznaczonej osoby:
6. Choroba nowotworowa (osobnik z chorobą nowotworową w wywiadzie, która jest w całkowitej remisji i niewymagający leczenia przez co najmniej 5 lat, rak podstawnokomórkowy lub śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy/rak szyjki in situ lub czerniak in situ powierzchowne zmiany skórne, które zostały pomyślnie usunięte, nie będą wykluczone ).
7. Czynne zaburzenia sercowo-naczyniowe (brak zawału mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy od podania leku, brak stentów lub bajpasów w ciągu 6 miesięcy od podania leku, zastoinowa niewydolność serca ≥ 2. stopnia).
8. Ostre lub przewlekłe stany żołądkowo-jelitowe (np. wrzód trawienny, zapalenie okrężnicy, pomostowanie żołądka lub równoważne), które mogłyby zakłócać tolerancję lub wchłanianie leku; osoby z cholecystektomią lub niepowikłanym pęcherzykiem żółciowym przez ponad 1 rok dawkowania byłyby dozwolone.
9. Klinicznie istotna infekcja w ciągu 1 miesiąca przed podaniem dawki, zgodnie z ustaleniami PI lub wyznaczonej osoby.
10. Kobiety w wieku rozrodczym, kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. Pozytywne wyniki badania przesiewowego na obecność narkotyków w moczu/ślinie lub badania przesiewowego na obecność alkoholu w moczu/wydychanym powietrzu podczas badania przesiewowego lub odprawy, chyba że pozytywny wynik badania przesiewowego na obecność narkotyków wynika z używania leków na receptę i został zatwierdzony przez PI i Sponsora.
12. Pozytywne wyniki badań przesiewowych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).

13. Nie może powstrzymać się lub przewiduje użycie:

    • Jakikolwiek lek, o którym wiadomo, że jest metabolizowany przez CYP1A2 lub CYP2C8 albo jest silnym lub umiarkowanym inhibitorem P-gp lub białka oporności raka piersi (BCRP) przez 14 dni przed podaniem dawki i przez cały czas trwania badania. Stosowanie słabych inhibitorów można uznać za dopuszczalne po konsultacji z Monitorem Medycznym Sponsora i PI. PI lub osoba wyznaczona skonsultuje się z odpowiednimi źródłami w celu potwierdzenia braku interakcji PK/farmakodynamicznej z badanym lekiem.
    • Wszelkie leki lub substancje (w tym na receptę lub bez recepty, w tym produkty ziołowe, naturalne lub ziołowe suplementy), których nie można odstawić co najmniej 14 dni przed dawkowaniem i podczas całego badania. Pacjenci, którzy przyjmują leki na stabilną chorobę przez co najmniej ~2 tygodnie w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ~1 miesiąc w przypadku pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (lub 5 okresów półtrwania związku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) otrzymają pozwolenie na podanie dawki do udziału w badaniu według uznania PI i po konsultacji z Monitorem Medycznym Sponsora. Patrz punkt 10.4.2, aby uzyskać dodatkowe informacje na temat dopuszczalnych i zabronionych terapii skojarzonych.
14. Tętno w pozycji siedzącej jest równe lub niższe niż 40 uderzeń na minutę lub wyższe niż 99 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego.
15. Podmiot miał przeszczep nerki lub miał nefrektomię.
16. Był na diecie niezgodnej z dietą badaną, w opinii PI lub osoby wyznaczonej, w ciągu 28 dni przed dawkowaniem i przez cały czas trwania badania.
17. Oddanie krwi lub znaczna utrata krwi w ciągu 56 dni przed podaniem dawki.
18. Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed dawkowaniem.

19. Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed dawkowaniem. Okno 28-dniowe będzie pochodzić od daty dawkowania.

    Pacjenci z łagodną, ​​umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek:

20. Historia lub obecność alkoholizmu lub nadużywania narkotyków w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed dawkowaniem.
21. Ciśnienie krwi w pozycji siedzącej jest mniejsze niż 90/40 mmHg lub większe niż 180/105 mmHg podczas badania przesiewowego.
22. Odstęp PR > 240 ms, QRS > 140 ms podczas badania przesiewowego.
23. Odstęp QTcF wynosi >490 ms lub wyniki EKG zostały uznane przez PI lub osobę wyznaczoną podczas badania przesiewowego za nieprawidłowe o znaczeniu klinicznym.
24. Ma szybko zmieniającą się czynność nerek, jak określono na podstawie pomiarów historycznych. Gwałtowne wahania czynności nerek definiuje się jako klirens kreatyniny, który różni się o więcej niż 30% w ciągu 3 miesięcy od przesiewowego oznaczenia eGFR. Jeśli historyczne pomiary nie są dostępne, do wykazania stabilności zostaną użyte 2 pomiary.

Osoby zdrowe:

20. Historia lub obecność alkoholizmu lub nadużywania narkotyków w ciągu ostatnich 2 lat przed podaniem dawki.

21. Ciśnienie krwi w pozycji siedzącej jest niższe niż 90/40 mmHg lub większe niż 140/90 mmHg podczas badania przesiewowego.

22. Odstęp PR > 220 ms lub QRS > 120 ms podczas badania przesiewowego. 23. Odstęp QTcF wynosi > 450 ms lub wyniki EKG zostały uznane przez PI lub osobę wyznaczoną za nieprawidłowe o znaczeniu klinicznym podczas badania przesiewowego.