Eine Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von Entinostat bei Erwachsenen mit normaler und eingeschränkter Nierenfunktion

Einschlusskriterien:

Alle Schulfächer:

1. Erwachsener Mann oder Frau (nur nicht gebärfähiges Potenzial), mindestens 18 Jahre alt, beim Screening.
2. BMI ≥ 18,5 bis ≤ 40,0 kg/m2, beim Screening.
3. Das Subjekt ist Nichtraucher oder mäßiger Raucher (≤ 10 Zigaretten/Tag oder gleichwertig). Der Proband muss zustimmen, ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Zeitraums der PK-Probenentnahme nicht mehr als 10 Zigaretten oder Äquivalent pro Tag zu konsumieren.

4. Frauen müssen im gebärfähigen Alter sein und mindestens 6 Monate vor der Verabreichung einem der folgenden Sterilisationsverfahren unterzogen worden sein und über offizielle Unterlagen verfügen:

   • hysteroskopische Sterilisation;
   • bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Salpingektomie;
   • Hysterektomie;
   • bilaterale Ovarektomie; oder postmenopausal mit Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr vor der Dosierung und Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Einklang mit dem postmenopausalen Status gemäß PI oder Beurteilung des Bevollmächtigten.
5. Ein männlicher Proband ohne Vasektomie muss zustimmen, während der Studie ein Kondom mit Spermizid zu verwenden oder bis 90 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments auf Geschlechtsverkehr zu verzichten. (Für einen vasektomierten Mann sind keine Einschränkungen erforderlich, vorausgesetzt, seine Vasektomie wurde 4 Monate oder länger vor der Verabreichung des Studienmedikaments durchgeführt. Ein Mann, der weniger als 4 Monate vor der Verabreichung einer Vasektomie unterzogen wurde, muss die gleichen Einschränkungen befolgen wie ein nicht vasektomierter Mann).
6. Wenn männlich, muss zustimmen, bis 90 Tage nach der Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma aus der Dosierung zu spenden.

7. Versteht die Studienverfahren in der Einverständniserklärung (ICF) und ist bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten.

   Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung:

8. Basierend auf der Anamnese, Laborprofilen, Vitalzeichen oder EKGs beim Screening, wie vom PI angenommen, wird der Ausgangszustand als stabil beurteilt. Probanden mit klinischen Laborergebnissen außerhalb der normalen Bereiche können aufgenommen werden, wenn dies nach Ansicht des PI angemessen erscheint.

9. Nur für Probanden mit leichtem RI: Ausgangs-eGFR 60 89 ml/min/1,73 m2, einschließlich, basierend auf der MDRD-Gleichung beim Screening, definiert wie folgt:

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Alter)-0,203 Scr, std: Serumkreatinin (mg/dL), gemessen mit einem standardisierten Assay. Multiplizieren Sie für Frauen das Ergebnis mit 0,742; wenn Afroamerikaner, Ergebnis mit 1,212 multiplizieren.

   Nur für Probanden mit moderatem RI: eGFR zu Studienbeginn 30 – 59 ml/min/1,73 m2, einschließlich, basierend auf der MDRD-Gleichung beim Screening wie oben beschrieben.

   Nur für Patienten mit schwerem RI: Ausgangs-eGFR 29 ml/min/1,73 m2 oder weniger, basierend auf der MDRD-Gleichung beim Screening, wie oben beschrieben.

10. Der Proband hatte mindestens 1 Monat vor der Verabreichung der Studienmedikation keine klinisch signifikante Veränderung des Nierenstatus und ist derzeit nicht oder war zuvor nicht in Hämodialyse.

Passende gesunde Kontrollpersonen 8. Medizinisch gesund ohne klinisch signifikante Anamnese, körperliche Untersuchung, Laborprofile, Vitalfunktionen oder EKGs, wie vom PI oder Beauftragten angenommen. Probanden mit klinischen Laborergebnissen außerhalb der normalen Bereiche können aufgenommen werden, wenn dies nach Ansicht des PI angemessen erscheint.

9. hat eine eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2, basierend auf der MDRD-Gleichung beim Screening wie folgt definiert: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Alter)-0,203 Scr, std: Serumkreatinin (mg/dL), gemessen mit einem standardisierten Assay. Multiplizieren Sie für Frauen das Ergebnis mit 0,742; wenn Afroamerikaner, Ergebnis mit 1,212 multiplizieren.

Die tatsächliche Kreatinin-Clearance, bestimmt durch eine 24-Stunden-Urinsammlung, kann nach Ermessen des PI anstelle oder in Verbindung mit der MDRD-Gleichung verwendet werden. Patienten mit einer tatsächlichen oder geschätzten Kreatinin-Clearance von bis zu 10 % unter 90 ml/min/1,73 m2 können nach Ermessen des PI in die Studie aufgenommen werden.

10. Das Alter der einzelnen gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen Probanden soll im Bereich des Durchschnittsalters von ± 10 Jahren der Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer RI liegen. Für den Fall, dass diese Probanden nicht dem Altersdurchschnitt in der Kohorte mit schwerer RI entsprechen, werden zusätzliche gesunde Probanden (bis zu 8) unter Verwendung derselben Kriterien aufgenommen.

11. Der BMI einzelner gesunder erwachsener männlicher und weiblicher Probanden soll im Bereich des mittleren BMI ± 20 % der Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer RI liegen. Für den Fall, dass diese Probanden nicht mit dem Mittelwert des BMI in der Kohorte mit schwerer RI übereinstimmen, werden zusätzliche gesunde Probanden (bis zu 8) unter Verwendung derselben Kriterien aufgenommen.

Ausschlusskriterien:

Alle Schulfächer:

1. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs geistig oder rechtlich behindert oder hat erhebliche emotionale Probleme oder wird während der Durchführung der Studie erwartet.
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein eines klinisch signifikanten medizinischen oder psychiatrischen Zustands oder einer Krankheit nach Meinung des PI oder des Beauftragten.
3. Vorgeschichte einer Krankheit, die nach Meinung des PI oder des Beauftragten die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder ein zusätzliches Risiko für den Probanden durch seine Teilnahme an der Studie darstellt.
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Überempfindlichkeit oder idiosynkratischer Reaktion auf das Studienmedikament oder Medikamente mit einer Benzamidstruktur (z. B. Tiaprid, Remoxiprid, Clebroprid), verwandte Verbindungen oder inaktive Inhaltsstoffe.
5. Anamnese oder Vorhandensein eines der folgenden Ereignisse, die nach Ansicht des PI oder des Bevollmächtigten als klinisch signifikant erachtet werden:
6. Krebs (Subjekt mit Krebs in der Vorgeschichte, das sich in vollständiger Remission befindet und seit mindestens 5 Jahren keine Behandlung erfordert, Basalzellkarzinom oder zervikale intraepitheliale Neoplasie/Zervixkarzinom in situ oder Melanom in situ oberflächliche Hautläsionen, die erfolgreich entfernt wurden, sind nicht ausgeschlossen ).
7. Aktive Herz-Kreislauf-Erkrankungen (kein Myokardinfarkt in der Anamnese innerhalb von 6 Monaten nach Einnahme, kein Stent oder Bypass innerhalb von 6 Monaten nach Einnahme, dekompensierte Herzinsuffizienz ≥ Klasse 2).
8. Akute oder chronische GI-Erkrankungen (z. B. Magengeschwür, Colitis, Magenbypass oder Ähnliches), die die Arzneimitteltoleranz oder -absorption beeinträchtigen würden; Probanden mit Cholezystektomie oder unkomplizierter Gallenblase für mehr als 1 Jahr Dosierung wären erlaubt.
9. Klinisch signifikante Infektion innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung, wie vom PI oder Beauftragten festgestellt.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter, schwangere oder stillende Probanden.
11. Positive Ergebnisse für den Urin-/Speichel-Drogenscreening oder für den Urin-/Atemalkoholscreening beim Screening oder beim Check-in, es sei denn, der positive Drogenscreening ist auf den Konsum verschreibungspflichtiger Medikamente zurückzuführen und vom PI und Sponsor genehmigt.
12. Positive Ergebnisse beim Screening auf das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV).

13. Kann die Verwendung von Folgendem nicht unterlassen oder voraussehen:

    • Jedes Medikament, von dem bekannt ist, dass es durch CYP1A2 oder CYP2C8 metabolisiert wird oder ein starker oder mäßiger Inhibitor von P gp oder Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) für 14 Tage vor der Dosierung und während der gesamten Studie ist. Die Verwendung von schwachen Inhibitoren kann nach Rücksprache mit dem Sponsor Medical Monitor und dem PI als akzeptabel erachtet werden. Geeignete Quellen werden vom PI oder Beauftragten konsultiert, um das Fehlen einer PK/pharmakodynamischen Wechselwirkung mit dem Studienmedikament zu bestätigen.
    • Alle Medikamente oder Substanzen (einschließlich verschreibungspflichtiger oder rezeptfreier, einschließlich pflanzlicher Produkte, natürlicher oder pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel), die nicht mindestens 14 Tage vor der Verabreichung und während der gesamten Studie abgesetzt werden können. Probanden, die Medikamente gegen stabile Krankheiten für mindestens ~ 2 Wochen bei Patienten mit schwerer RI oder ~ 1 Monat bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (oder 5 Halbwertszeiten der Verbindung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Dosierung einnehmen, sind erlaubt Teilnahme an der Studie nach Ermessen des PI und nach Rücksprache mit dem Sponsor Medical Monitor. Siehe Abschnitt 10.4.2 für weitere Einzelheiten zu zulässigen und verbotenen Begleittherapien.
14. Die Herzfrequenz im Sitzen ist gleich oder niedriger als 40 bpm oder höher als 99 bpm beim Screening.
15. Das Subjekt hatte eine Nierentransplantation oder eine Nephrektomie.
16. Hat innerhalb der 28 Tage vor der Dosierung und während der gesamten Studie eine Diät eingenommen, die nach Meinung des PI oder des Beauftragten nicht mit der Studiendiät vereinbar ist.
17. Blutspende oder erheblicher Blutverlust innerhalb von 56 Tagen vor der Verabreichung.
18. Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der Dosierung.

19. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung. Das 28-Tage-Fenster wird vom Datum der Dosierung abgeleitet.

    Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung:

20. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate vor der Verabreichung.
21. Der Blutdruck im Sitzen liegt beim Screening unter 90/40 mmHg oder über 180/105 mmHg.
22. PR-Intervall > 240 ms, QRS > 140 ms beim Screening.
23. Das QTcF-Intervall ist > 490 ms oder es liegen EKG-Befunde vor, die vom PI oder einem Beauftragten beim Screening als anormal mit klinischer Bedeutung eingestuft wurden.
24. Hat eine schnell schwankende Nierenfunktion, wie durch historische Messungen bestimmt. Eine schnell schwankende Nierenfunktion ist definiert als eine Kreatinin-Clearance, die innerhalb von 3 Monaten nach der Screening-eGFR-Bestimmung um mehr als 30 % abweicht. Wenn keine historischen Messungen verfügbar sind, werden die 2 Messungen verwendet, um die Stabilität zu demonstrieren.

Gesunde Probanden:

20. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre vor der Verabreichung.

21. Der Blutdruck im Sitzen liegt beim Screening unter 90/40 mmHg oder über 140/90 mmHg.

22. PR-Intervall > 220 ms oder QRS > 120 ms beim Screening. 23. Das QTcF-Intervall ist > 450 ms oder es liegen EKG-Befunde vor, die vom PI oder einem Beauftragten beim Screening als anormal mit klinischer Bedeutung eingestuft wurden.