Een studie ter evaluatie van de farmacokinetiek van entinostat bij volwassen proefpersonen met een normale en verminderde nierfunctie

Inclusiecriteria:

Alle onderwerpen:

1. Volwassen man of vrouw (alleen van niet-vruchtbare leeftijd), ten minste 18 jaar oud, bij screening.
2. BMI ≥ 18,5 tot ≤ 40,0 kg/m2, bij screening.
3. Onderwerp is een niet-roker of matige roker (≤ 10 sigaretten/dag of gelijkwaardig). De proefpersoon moet ermee instemmen om niet meer dan 10 sigaretten of equivalent per dag te consumeren vanaf het moment van screening en gedurende de periode van PK-monsterafname.

4. Vrouwtjes mogen niet zwanger kunnen worden en moeten een van de volgende sterilisatieprocedures hebben ondergaan en beschikken over officiële documentatie, ten minste 6 maanden voorafgaand aan de toediening:

   • hysteroscopische sterilisatie;
   • bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie;
   • hysterectomie;
   • bilaterale ovariëctomie; of postmenopauzaal zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de dosering en serumspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH) die consistent zijn met de postmenopauzale status volgens het oordeel van de PI of de aangewezen persoon.
5. Een mannelijke proefpersoon zonder vasectomie moet akkoord gaan met het gebruik van een condoom met zaaddodend middel of zich onthouden van geslachtsgemeenschap tijdens het onderzoek tot 90 dagen na de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel. (Er zijn geen beperkingen vereist voor een man die een vasectomie heeft ondergaan, op voorwaarde dat zijn vasectomie 4 maanden of langer voorafgaand aan de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel is uitgevoerd. Een man die minder dan 4 maanden voorafgaand aan de dosering een vasectomie heeft ondergaan, moet dezelfde beperkingen volgen als een niet-gevasectomeerde man).
6. Als man, moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de dosering tot 90 dagen na de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel.

7. Begrijpt de onderzoeksprocedures in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en is bereid en in staat om het protocol na te leven.

   Milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie Onderwerpen:

8. Basislijngezondheid wordt als stabiel beoordeeld op basis van medische geschiedenis, laboratoriumprofielen, vitale functies of ECG's bij screening, zoals beoordeeld door de PI. Proefpersonen met klinische laboratoriumresultaten die buiten het normale bereik vallen, kunnen worden ingeschreven indien dit naar het oordeel van de PI passend wordt geacht.

9. Alleen voor proefpersonen met milde RI: baseline eGFR 60 89 ml/min/1,73 m2, inclusief, gebaseerd op de MDRD-vergelijking bij screening als volgt gedefinieerd:

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1.154 x (Leeftijd)-0.203 Scr, std: serumcreatinine (mg/dL) gemeten met een gestandaardiseerde assay. Vermenigvuldig het resultaat voor vrouwen met 0,742; indien Afro-Amerikaans, resultaat vermenigvuldigen met 1,212.

   Alleen voor proefpersonen met matige RI: baseline eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m2, inclusief, op basis van de MDRD-vergelijking bij screening zoals hierboven beschreven.

   Alleen voor proefpersonen met ernstige RI: baseline eGFR 29 ml/min/1,73 m2 of minder op basis van de MDRD-vergelijking bij screening zoals hierboven beschreven.

10. De proefpersoon heeft ten minste 1 maand voorafgaand aan de toediening van de studiemedicatie geen klinisch significante verandering in de nierstatus ondergaan en is momenteel niet of eerder niet aan hemodialyse onderworpen.

Gematchte gezonde controlepersonen 8. Medisch gezond zonder klinisch significante medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumprofielen, vitale functies of ECG's, zoals beoordeeld door de PI of aangewezen persoon. Proefpersonen met klinische laboratoriumresultaten die buiten het normale bereik vallen, kunnen worden ingeschreven indien dit naar het oordeel van de PI passend wordt geacht.

9. Heeft een eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2, gebaseerd op de MDRD-vergelijking bij screening als volgt gedefinieerd: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Leeftijd)-0.203 Scr, std: serumcreatinine (mg/dL) gemeten met een gestandaardiseerde assay. Vermenigvuldig het resultaat voor vrouwen met 0,742; indien Afro-Amerikaans, resultaat vermenigvuldigen met 1,212.

Werkelijke creatinineklaring, zoals bepaald door een 24-uurs urineverzameling, kan worden gebruikt in plaats van of in combinatie met de MDRD-vergelijking, naar goeddunken van de PI. Proefpersonen met een werkelijke of geschatte creatinineklaring tot 10% onder 90 ml/min/1,73 m2 kan worden ingeschreven in de studie naar goeddunken van de PI.

10. Het is de bedoeling dat de leeftijd van individuele gezonde volwassen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen binnen het bereik ligt van de gemiddelde leeftijd ± 10 jaar van de milde, matige en ernstige RI-proefpersonen. In het geval dat deze proefpersonen niet overeenkomen met het gemiddelde voor leeftijd in het cohort met ernstige RI, zullen aanvullende gezonde proefpersonen (maximaal 8) worden ingeschreven met dezelfde criteria.

11. Het is de bedoeling dat de BMI van individuele gezonde volwassen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen binnen het bereik ligt van de gemiddelde BMI ± 20% van de milde, matige en ernstige RI-proefpersonen. In het geval dat deze proefpersonen niet overeenkomen met het gemiddelde voor BMI in het cohort met ernstige RI, zullen aanvullende gezonde proefpersonen (maximaal 8) worden ingeschreven met dezelfde criteria.

Uitsluitingscriteria:

Alle onderwerpen:

1. Proefpersoon is geestelijk of juridisch gehandicapt of heeft aanzienlijke emotionele problemen op het moment van het screeningsbezoek of wordt verwacht tijdens de uitvoering van het onderzoek.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of ziekte naar de mening van de PI of aangewezen persoon.
3. Geschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico voor de proefpersoon zou kunnen vormen door hun deelname aan het onderzoek.
4. Geschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op het onderzoeksgeneesmiddel of geneesmiddelen met een benzamidestructuur (bijv. tiapride, remoxipride, clebropride), verwante verbindingen of inactieve ingrediënten.
5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een van de volgende zaken die volgens de PI of aangewezen persoon klinisch significant worden geacht:
6. Kanker (patiënt met een voorgeschiedenis van kanker die in volledige remissie is en gedurende ten minste 5 jaar geen behandeling nodig heeft, basaalcelcarcinoom of cervicale intra-epitheliale neoplasie/cervicaal carcinoom in situ of melanoom in situ oppervlakkige huidlaesies die met succes zijn verwijderd, zullen niet worden uitgesloten ).
7. Actieve cardiovasculaire aandoeningen (geen voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden na dosering, geen stents of bypass binnen 6 maanden na dosering, ≥ Klasse 2 congestief hartfalen).
8. Acute of chronische gastro-intestinale aandoeningen (bijv. maagzweer, colitis, gastric bypass of gelijkwaardig) die de tolerantie of absorptie van geneesmiddelen zouden verstoren; proefpersonen met cholecystectomie of ongecompliceerde galblaas gedurende meer dan 1 jaar dosering zouden worden toegestaan.
9. Klinisch significante infectie binnen 1 maand voorafgaand aan dosering zoals bepaald door de PI of aangewezen persoon.
10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, zwangere of zogende proefpersonen.
11. Positieve resultaten voor de urine-/speekselscreening of voor de urine-/ademalcoholscreening bij de screening of check-in, tenzij de positieve drugsscreening te wijten is aan het gebruik van voorgeschreven medicijnen en is goedgekeurd door de PI en de sponsor.
12. Positieve resultaten bij screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV).

13. Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van:

    • Elk geneesmiddel waarvan bekend is dat het wordt gemetaboliseerd door CYP1A2 of CYP2C8, of dat het een sterke of matige remmer is van P-gp of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) gedurende 14 dagen voorafgaand aan de dosering en tijdens het onderzoek. Het gebruik van zwakke remmers kan aanvaardbaar worden geacht na overleg met de Sponsor Medical Monitor en de PI. Geschikte bronnen zullen worden geraadpleegd door de PI of aangewezen persoon om het gebrek aan PK/farmacodynamische interactie met het onderzoeksgeneesmiddel te bevestigen.
    • Elke medicatie of stof (inclusief op recept of zonder recept verkrijgbaar, inclusief kruidenproducten, natuurlijke of kruidensupplementen) die ten minste 14 dagen voorafgaand aan de dosering en gedurende het hele onderzoek niet kan worden stopgezet. Proefpersonen die voorafgaand aan de dosering gedurende ten minste ~ 2 weken voor patiënten met ernstige RI of ~ 1 maand voor milde en matige nierinsufficiëntie (of 5 halfwaardetijden van de verbinding, afhankelijk van welke langer is) medicijnen gebruiken voor stabiele ziekten, zijn toegestaan om deel te nemen aan het onderzoek naar goeddunken van de PI en na overleg met de Sponsor Medical Monitor. Zie paragraaf 10.4.2 voor aanvullende informatie over toegestane en verboden gelijktijdige therapie.
14. Zittende hartslag is gelijk aan of lager dan 40 slagen per minuut of hoger dan 99 slagen per minuut bij screening.
15. Proefpersoon heeft een niertransplantatie gehad of heeft een nefrectomie ondergaan.
16. Heeft een dieet gevolgd dat onverenigbaar is met het studiedieet, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, binnen de 28 dagen voorafgaand aan de dosering en gedurende het onderzoek.
17. Donatie van bloed of aanzienlijk bloedverlies binnen 56 dagen voorafgaand aan de dosering.
18. Plasmadonatie binnen 7 dagen voor toediening.

19. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan de dosering. Het venster van 28 dagen wordt afgeleid van de doseringsdatum.

    Milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie Onderwerpen:

20. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de dosering.
21. Zittende bloeddruk is lager dan 90/40 mmHg of hoger dan 180/105 mmHg bij screening.
22. PR-interval > 240 msec, QRS > 140 msec bij screening.
23. QTcF-interval is >490 msec of ECG-bevindingen worden door de PI of aangewezen persoon bij de screening als abnormaal met klinische significantie beschouwd.
24. Heeft een snel fluctuerende nierfunctie zoals bepaald door historische metingen. Snel fluctuerende nierfunctie wordt gedefinieerd als creatinineklaring die meer dan 30% verschilt binnen 3 maanden na de screening eGFR-bepaling. Als historische metingen niet beschikbaar zijn, worden de 2 metingen gebruikt om de stabiliteit aan te tonen.

Gezonde Onderwerpen:

20. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de dosering.

21. Zittende bloeddruk is lager dan 90/40 mmHg of hoger dan 140/90 mmHg bij screening.

22. PR-interval > 220 msec of QRS > 120 msec bij screening. 23. QTcF-interval is > 450 msec of ECG-bevindingen worden door de PI of aangewezen persoon bij de screening als abnormaal met klinische significantie beschouwd.