一项评估恩替司他在肾功能正常和受损成人受试者中的药代动力学的研究

纳入标准：

所有科目：

1. 筛选时年满 18 岁的成年男性或女性（仅限无生育能力）。
2. 筛选时 BMI ≥ 18.5 至 ≤ 40.0 kg/m2。
3. 受试者是非吸烟者或中度吸烟者（≤ 10 支香烟/天或同等数量）。 受试者必须同意从筛选时起和整个 PK 样本收集期间每天吸食不超过 10 支香烟或等同物。

4. 女性必须没有生育能力，并且必须在给药前至少 6 个月接受过以下绝育程序之一，并有官方文件：

   • 宫腔镜绝育；
   • 双侧输卵管结扎术或双侧输卵管切除术；
   • 子宫切除术；
   • 双侧卵巢切除术；或在给药前绝经至少 1 年且促卵泡激素 (FSH) 血清水平与 PI 或指定人员判断的绝经后状态一致。
5. 未进行输精管切除术的男性受试者必须同意在研究期间使用含有杀精子剂的避孕套或在研究药物给药后 90 天内避免性交。 （如果输精管切除术在研究药物给药前 4 个月或更长时间进行过输精管切除术，则不需要对输精管切除术的男性进行限制。 在给药前不到 4 个月进行过输精管切除术的男性必须遵循与未进行输精管切除术的男性相同的限制。
6. 如果是男性，必须同意在研究药物给药后 90 天内不捐献精子。

7. 了解知情同意书 (ICF) 中的研究程序，并愿意并能够遵守协议。

   轻度、中度和重度肾受损受试者：

8. 根据 PI 认为的病史、实验室概况、生命体征或筛选时的 ECG，判断基线健康状况稳定。 如果 PI 认为合适，可以招募任何临床实验室结果超出正常范围的受试者。

9. 仅对于轻度 RI 受试者：基线 eGFR 60 89 mL/min/1.73m2， 包括在内，基于筛选时的 MDRD 方程定义如下：

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1.154 x（年龄）-0.203 Scr、std：使用标准化测定法测量的血清肌酐 (mg/dL)。 对于女性，结果乘以 0.742；如果是非裔美国人，则将结果乘以 1.212。

   仅限中度 RI 受试者：基线 eGFR 30 - 59 mL/min/1.73m2， 包括在内，基于筛选时的 MDRD 方程，如上所述。

   仅限严重 RI 受试者：基线 eGFR 29 mL/min/1.73m2 或更少基于如上所述筛选时的 MDRD 方程。

10. 在研究药物给药前至少 1 个月，受试者的肾脏状态没有临床显着变化，并且目前或以前没有进行过血液透析。

匹配的健康对照受试者 8. 医学上健康，没有临床上重要的病史、体格检查、实验室概况、生命体征或 ECG，如 PI 或指定人员所认为的。 如果 PI 认为合适，可以招募任何临床实验室结果超出正常范围的受试者。

9. eGFR ≥ 90 mL/min/1.73m2， 基于筛选时的 MDRD 方程定义如下：eGFR = 175 x (Scr,std)-1.154 x（年龄）-0.203 Scr、std：使用标准化测定法测量的血清肌酐 (mg/dL)。 对于女性，结果乘以 0.742；如果是非裔美国人，则将结果乘以 1.212。

根据 PI 的判断，实际肌酐清除率（通过 24 小时尿液收集确定）可以代替 MDRD 方程式或与 MDRD 方程式结合使用。 实际或估计肌酐清除率低于 90 mL/min/1.73m2 高达 10% 的受试者 可以根据 PI 的决定参加研究。

10. 个体健康成年男性和女性受试者的年龄旨在处于轻度、中度和重度 RI 受试者的平均年龄±10 岁的范围内。 如果这些受试者与严重 RI 队列中的平均年龄不匹配，将使用相同的标准招募其他健康受试者（最多 8 名）。

11. 个体健康成年男性和女性受试者的 BMI 旨在处于轻度、中度和重度 RI 受试者的平均 BMI ± 20% 的范围内。 如果这些受试者与严重 RI 队列中 BMI 的平均值不匹配，将使用相同的标准招募其他健康受试者（最多 8 名）。

排除标准：

所有科目：

1. 受试者在筛选访问时或预期在研究进行期间在精神上或法律上无行为能力或有严重的情绪问题。
2. PI 或指定人员认为具有临床意义的医学或精神状况或疾病的病史或存在。
3. PI 或指定人员认为可能混淆研究结果或通过参与研究给受试者带来额外风险的任何疾病史。
4. 对研究药物或具有苯甲酰胺结构的药物（例如，泰必利、瑞莫必利、氯溴必利）、相关化合物或非活性成分的超敏反应或异质反应史或存在。
5. PI 或指定人员认为具有临床意义的以下任何情况的历史或存在：
6. 癌症（具有完全缓解且至少5年不需要治疗的癌症病史的受试者，基底细胞癌或宫颈上皮内瘤变/宫颈原位癌或原位黑色素瘤已成功切除的浅表皮肤病变不会被排除在外).
7. 活动性心血管疾病（给药后 6 个月内无心肌梗塞病史，给药后 6 个月内无支架或旁路手术，≥ 2 级充血性心力衰竭）。
8. 会干扰药物耐受或吸收的急性或慢性胃肠道疾病（例如，消化性溃疡、结肠炎、胃绕道手术或类似疾病）；接受胆囊切除术或无并发症的胆囊超过 1 年给药的受试者将被允许。
9. 由 PI 或指定人员确定在给药前 1 个月内发生临床显着感染。
10. 有生育能力的女性受试者、怀孕或哺乳期受试者。
11. 筛查或登记时尿液/唾液药物筛查或尿液/呼吸酒精筛查的阳性结果，除非阳性药物筛查是由于使用处方药并获得 PI 和申办者批准。
12. 人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 筛查结果呈阳性。

13. 无法避免或预期使用：

    • 任何已知被 CYP1A2 或 CYP2C8 代谢的药物，或者在给药前 14 天和整个研究期间是 P gp 或乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的强效或中度抑制剂的药物。 在与发起人医疗监督员和 PI 协商后，可以认为使用弱抑制剂是可以接受的。 PI 或指定人员将咨询适当的来源，以确认缺乏与研究药物的 PK/药效学相互作用。
    • 在给药前至少 14 天和整个研究期间不能停用的任何药物或物质（包括处方药或非处方药，包括草药产品、天然或草药补充剂）。 在给药前，对于患有严重 RI 的受试者至少服用约 2 周或对于轻度和中度肾受损受试者服用至少 1 个月（或化合物的 5 个半衰期，以较长者为准）的稳定疾病药物治疗的受试者将被允许根据 PI 的判断并在与申办者医疗监督员协商后参与研究。 有关允许和禁止的伴随治疗的更多详细信息，请参见第 10.4.2 节。
14. 筛选时坐姿心率等于或低于 40 bpm 或高于 99 bpm。
15. 受试者进行过肾移植或肾切除术。
16. 在 PI 或指定人员的意见下，在给药前 28 天内和整个研究期间一直采用与研究饮食不相容的饮食。
17. 给药前 56 天内献血或严重失血。
18. 给药前 7 天内捐献血浆。

19. 给药前 28 天内参加过另一项临床研究。 28 天窗口将从给药日期得出。

    轻度、中度和重度肾受损受试者：

20. 给药前过去 6 个月内有酗酒或药物滥用史或存在。
21. 筛选时坐位血压低于 90/40 mmHg 或高于 180/105 mmHg。
22. 筛选时 PR 间期 > 240 毫秒，QRS > 140 毫秒。
23. QTcF 间期大于 490 毫秒，或者在筛选时 PI 或指定人员认为 ECG 结果异常且具有临床意义。
24. 根据历史测量结果确定，肾功能快速波动。 肾功能快速波动定义为在筛查 eGFR 测定后 3 个月内肌酐清除率差异超过 30%。 如果历史测量值不可用，则将使用这 2 个测量值来证明稳定性。

健康受试者：

20. 给药前过去 2 年内有酗酒或滥用药物的历史或存在。

21. 筛选时坐位血压低于 90/40 mmHg 或高于 140/90 mmHg。

22. 筛选时 PR 间期 > 220 毫秒或 QRS > 120 毫秒。 23. QTcF 间期 > 450 毫秒或 PI 或指定人员在筛选时认为心电图异常具有临床意义。