Un estudio para evaluar la farmacocinética de Entinostat en sujetos adultos con función renal normal y alterada

Criterios de inclusión:

Todas las materias:

1. Hombre o mujer adulto (solo sin capacidad de procrear), de al menos 18 años de edad, en el momento de la selección.
2. IMC ≥ 18,5 a ≤ 40,0 kg/m2, en la selección.
3. El sujeto es no fumador o fumador moderado (≤ 10 cigarrillos/día o el equivalente). El sujeto debe aceptar consumir no más de 10 cigarrillos o su equivalente por día desde el momento de la selección y durante todo el período de recolección de la muestra PK.

4. Las hembras deben ser no fértiles y deben haber sido sometidas a uno de los siguientes procedimientos de esterilización y tener documentación oficial, al menos 6 meses antes de la dosificación:

   • esterilización histeroscópica;
   • ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral;
   • histerectomía;
   • ooforectomía bilateral; o ser posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la dosificación y niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) consistentes con el estado posmenopáusico según el PI o el juicio designado.
5. Un sujeto masculino no vasectomizado debe aceptar usar un condón con espermicida o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio hasta 90 días después de la dosificación del fármaco del estudio. (No se requieren restricciones para un hombre vasectomizado siempre que su vasectomía se haya realizado 4 meses o más antes de la dosificación del fármaco del estudio. Un hombre que haya sido vasectomizado menos de 4 meses antes de la dosificación debe seguir las mismas restricciones que un hombre no vasectomizado).
6. Si es hombre, debe aceptar no donar esperma desde la dosificación hasta 90 días después de la dosificación del fármaco del estudio.

7. Entiende los procedimientos del estudio en el formulario de consentimiento informado (ICF) y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo.

   Sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave:

8. Se considera que la salud inicial es estable según el historial médico, los perfiles de laboratorio, los signos vitales o los ECG en la selección, según lo considere el PI. Los sujetos con cualquier resultado de laboratorio clínico fuera de los rangos normales pueden inscribirse si se considera apropiado según la opinión del PI.

9. Solo para sujetos con IR leve: Línea de base eGFR 60 89 mL/min/1.73m2, inclusive, basado en la ecuación MDRD en la selección definida de la siguiente manera:

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1.154 x (Edad)-0.203 Scr, std: creatinina sérica (mg/dL) medida con un ensayo estandarizado. Para mujeres, multiplique el resultado por 0.742; si es afroamericano, multiplique el resultado por 1.212.

   Solo para sujetos con insuficiencia renal moderada: TFGe inicial de 30 a 59 ml/min/1,73 m2, inclusive, basado en la ecuación MDRD en la selección como se describe anteriormente.

   Solo para sujetos con IR grave: TFGe inicial de 29 ml/min/1,73 m2 o menos basado en la ecuación MDRD en la selección como se describe anteriormente.

10. El sujeto no ha tenido cambios clínicamente significativos en el estado renal al menos 1 mes antes de la administración del medicamento del estudio y actualmente no está o no ha estado en hemodiálisis.

Sujetos de control sanos emparejados 8. Médicamente sanos sin antecedentes médicos clínicamente significativos, examen físico, perfiles de laboratorio, signos vitales o ECG, según lo considere el PI o la persona designada. Los sujetos con cualquier resultado de laboratorio clínico fuera de los rangos normales pueden inscribirse si se considera apropiado según la opinión del PI.

9. Tiene eGFR ≥ 90 mL/min/1.73m2, basado en la ecuación MDRD en la selección definida de la siguiente manera: eGFR = 175 x (Scr,std)-1.154 x (Edad)-0.203 Scr, std: creatinina sérica (mg/dL) medida con un ensayo estandarizado. Para mujeres, multiplique el resultado por 0.742; si es afroamericano, multiplique el resultado por 1.212.

El aclaramiento de creatinina real, según lo determinado por una recolección de orina de 24 horas, se puede usar en lugar de o junto con la ecuación MDRD, a discreción del PI. Sujetos que tienen un aclaramiento de creatinina real o estimado de hasta un 10 % por debajo de 90 ml/min/1,73 m2 puede inscribirse en el estudio a discreción del PI.

10 La edad de los sujetos masculinos y femeninos adultos sanos individuales tiene como objetivo estar dentro del rango de la edad media ± 10 años de los sujetos con IR leve, moderada y grave. En el caso de que estos sujetos no coincidan con la media de edad en la cohorte de IR grave, se inscribirán sujetos sanos adicionales (hasta 8) utilizando los mismos criterios.

11 El IMC de sujetos masculinos y femeninos adultos sanos individuales tiene como objetivo estar dentro del rango del IMC medio ± 20 % de los sujetos con IR leve, moderada y grave. En el caso de que estos sujetos no coincidan con la media del IMC en la cohorte de IR grave, se inscribirán sujetos sanos adicionales (hasta 8) utilizando los mismos criterios.

Criterio de exclusión:

Todas las materias:

1. El sujeto está mental o legalmente incapacitado o tiene problemas emocionales significativos en el momento de la visita de selección o se espera durante la realización del estudio.
2. Antecedentes o presencia de una afección o enfermedad médica o psiquiátrica clínicamente significativa según la opinión del IP o la persona designada.
3. Antecedentes de cualquier enfermedad que, en opinión del PI o su designado, pueda confundir los resultados del estudio o represente un riesgo adicional para el sujeto por su participación en el estudio.
4. Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica al fármaco del estudio o fármacos con estructura de benzamida (p. ej., tiaprida, remoxiprida, clebroprida), compuestos relacionados o ingredientes inactivos.
5. Antecedentes o presencia de cualquiera de los siguientes que se consideren clínicamente significativos en opinión del PI o la persona designada:
6. Cáncer (sujeto con antecedentes de cáncer que esté en remisión completa y que no requiera tratamiento durante al menos 5 años, carcinoma de células basales o neoplasia intraepitelial cervical/carcinoma cervical in situ o melanoma in situ lesiones cutáneas superficiales que se hayan extirpado con éxito no serán excluyentes ).
7. Trastornos cardiovasculares activos (sin antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la administración, sin stents o bypass dentro de los 6 meses posteriores a la administración, insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase 2).
8. Afecciones gastrointestinales agudas o crónicas (p. ej., úlcera péptica, colitis, derivación gástrica o equivalente) que podrían interferir con la tolerancia o la absorción del fármaco; Se permitirían sujetos con colecistectomía o vesícula biliar sin complicaciones durante más de 1 año de dosificación.
9. Infección clínicamente significativa dentro de 1 mes antes de la dosificación según lo determine el PI o la persona designada.
10. Sujetos femeninos en edad fértil, sujetos embarazadas o lactantes.
11. Resultados positivos para la prueba de drogas en orina/saliva o para la prueba de alcohol en orina/aliento en la prueba o el registro, a menos que la prueba de drogas positiva se deba al uso de medicamentos recetados y esté aprobada por el PI y el Patrocinador.
12. Resultados positivos en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el virus de la hepatitis C (VHC).

13. No puede abstenerse o anticipa el uso de:

    • Cualquier fármaco del que se sepa que es metabolizado por CYP1A2 o CYP2C8, o que es un inhibidor potente o moderado de la gp P o de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) durante los 14 días anteriores a la dosificación y durante todo el estudio. El uso de inhibidores débiles puede considerarse aceptable luego de consultar con el monitor médico del patrocinador y el PI. El IP o la persona designada consultará a las fuentes apropiadas para confirmar la falta de interacción PK/farmacodinámica con el fármaco del estudio.
    • Cualquier medicamento o sustancia (incluidos los de venta con o sin receta, incluidos los productos a base de hierbas, los suplementos naturales o a base de hierbas) que no se puede suspender al menos 14 días antes de la dosificación y durante todo el estudio. Los sujetos que estén tomando medicamentos para enfermedades estables durante al menos ~2 semanas para sujetos con insuficiencia renal grave o ~1 mes para sujetos con insuficiencia renal leve y moderada (o 5 vidas medias del compuesto, lo que sea más largo) antes de la dosificación podrán participar en el estudio a discreción del PI y luego de consultar con el Monitor Médico del Patrocinador. Consulte la Sección 10.4.2 para obtener detalles adicionales sobre la terapia concomitante permitida y prohibida.
14. La frecuencia cardíaca sentado es igual o inferior a 40 lpm o superior a 99 lpm en la selección.
15. El sujeto ha tenido un trasplante renal o ha tenido una nefrectomía.
16. Ha seguido una dieta incompatible con la dieta del estudio, según la opinión del PI o la persona designada, dentro de los 28 días anteriores a la dosificación y durante todo el estudio.
17. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la dosificación.
18. Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la dosificación.

19. Participación en otro estudio clínico dentro de los 28 días anteriores a la dosificación. La ventana de 28 días se derivará de la fecha de dosificación.

    Sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave:

20. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 6 meses antes de la dosificación.
21. La presión arterial sentada es inferior a 90/40 mmHg o superior a 180/105 mmHg en la selección.
22. Intervalo PR > 240 ms, QRS > 140 ms en la selección.
23. El intervalo QTcF es >490 mseg o tiene hallazgos de ECG considerados anormales con importancia clínica por el PI o la persona designada en la selección.
24. Tiene una función renal que fluctúa rápidamente según lo determinado por mediciones históricas. La función renal de fluctuación rápida se define como una depuración de creatinina que difiere en más del 30 % dentro de los 3 meses posteriores a la determinación de la TFGe de detección. Si las mediciones históricas no están disponibles, se utilizarán las 2 mediciones para demostrar la estabilidad.

Sujetos saludables:

20. Historia o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años antes de la dosificación.

21. La presión arterial sentada es inferior a 90/40 mmHg o superior a 140/90 mmHg en la selección.

22. Intervalo PR > 220 ms o QRS > 120 ms en la selección. 23 El intervalo QTcF es > 450 mseg o tiene hallazgos de ECG considerados anormales con importancia clínica por el PI o la persona designada en la selección.