Tutkimus Entinostatin farmakokinetiikan arvioimiseksi aikuisilla potilailla, joilla on normaali ja heikentynyt munuaisten toiminta

Sisällyttämiskriteerit:

Kaikki aiheet:

1. Aikuinen mies tai nainen (vain ei-hedelmällisessä iässä), vähintään 18-vuotias, seulonnassa.
2. BMI ≥ 18,5 - ≤ 40,0 kg/m2 seulonnassa.
3. Kohde on tupakoimaton tai kohtalainen tupakoija (≤ 10 savuketta/päivä tai vastaava). Tutkittavan on suostuttava kuluttavansa enintään 10 savuketta tai vastaavaa/päivä seulonnasta ja koko PK-näytteenoton ajan.

4. Naisten on oltava ei-hedelmöitysikäisiä ja heillä on oltava jokin seuraavista sterilointimenettelyistä ja heillä on oltava virallinen asiakirja vähintään 6 kuukautta ennen annostelua:

   • hysteroskooppinen sterilointi;
   • kahdenvälinen munanjohtimen ligaation tai kahdenvälinen salpingektomia;
   • kohdun poisto;
   • kahdenvälinen munanpoisto; tai olla postmenopausaalisessa amenorreassa vähintään 1 vuoden ajan ennen annostelua ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) seerumin tasot, jotka vastaavat postmenopausaalista tilaa PI:n tai määrätyn henkilön arvioiden mukaan.
5. Vasektomoidun miespuolisen koehenkilön on suostuttava käyttämään spermisidiä sisältävää kondomia tai pidättäytymään seksuaalisesta kanssakäymisestä tutkimuksen aikana 90 päivään tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen. (Rajoituksia ei vaadita miehelle, jolle on tehty vasektomia, edellyttäen, että hänen vasektomiansa on tehty 4 kuukautta tai enemmän ennen tutkimuslääkkeen annostelua. Miehen, jolle on tehty vasektomia alle 4 kuukautta ennen annostusta, on noudatettava samoja rajoituksia kuin miehen, jolle ei ole tehty vasektomia).
6. Jos on mies, hänen on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä annostelusta alkaen ennen kuin 90 päivää tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen.

7. Ymmärtää tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) tutkimusmenettelyt ja on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa.

   Lievä, kohtalainen ja vaikea munuaisten vajaatoiminta:

8. Perusterveyden arvioidaan olevan vakaa sairaushistorian, laboratorioprofiilien, elintoimintojen tai EKG:n perusteella seulonnassa, kuten PI:n arvioi. Koehenkilöt, joiden kliiniset laboratoriotulokset ovat normaalien rajojen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan, jos PI:n mielestä se katsotaan aiheelliseksi.

9. Vain koehenkilöille, joilla on lievä RI: Lähtötason eGFR 60 89 ml/min/1,73 m2, mukaan lukien, seulonnan MDRD-yhtälön perusteella, joka määritellään seuraavasti:

   eGFR = 175 x (Scr,std) -1,154 x (Ikä)-0,203 Scr, std: seerumin kreatiniini (mg/dl) mitattuna standardoidulla määrityksellä. Naisten tulos kerrotaan 0,742:lla; jos afroamerikkalainen, kerro tulos 1,212:lla.

   Vain kohteilla, joilla on kohtalainen RI: Lähtötilanteen eGFR 30 - 59 ml/min/1,73 m2, MDRD-yhtälön perusteella seulonnassa, kuten edellä on kuvattu.

   Vain koehenkilöille, joilla on vaikea RI: Lähtötason eGFR 29 ml/min/1,73 m2 tai vähemmän perustuen MDRD-yhtälöön seulonnassa, kuten edellä on kuvattu.

10. Koehenkilöllä ei ole ollut kliinisesti merkitsevää muutosta munuaisten tilassa vähintään 1 kuukautta ennen tutkimuslääkityksen antamista, eikä hän tällä hetkellä tai ole aiemmin ollut hemodialyysissä.

Vastaavat terveet kontrollikohteet 8. Lääketieteellisesti terve, jolla ei ole kliinisesti merkittävää sairaushistoriaa, fyysistä tutkimusta, laboratorioprofiileja, elintoimintoja tai EKG:itä, PI:n tai nimetyn henkilön arvioiden mukaan. Koehenkilöt, joiden kliiniset laboratoriotulokset ovat normaalien rajojen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan, jos PI:n mielestä se katsotaan aiheelliseksi.

9. Sen eGFR on ≥ 90 ml/min/1,73 m2, perustuu MDRD-yhtälöön seulonnassa, joka määritellään seuraavasti: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Ikä)-0,203 Scr, std: seerumin kreatiniini (mg/dl) mitattuna standardoidulla määrityksellä. Naisten tulos kerrotaan 0,742:lla; jos afroamerikkalainen, kerro tulos 1,212:lla.

Todellista kreatiniinipuhdistumaa, joka määritetään 24 tunnin virtsankeräyksellä, voidaan käyttää MDRD-yhtälön sijasta tai sen kanssa PI:n harkinnan mukaan. Potilaat, joiden todellinen tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma on jopa 10 % alle 90 ml/min/1,73 m2 voidaan ottaa mukaan tutkimukseen PI:n harkinnan mukaan.

10. Yksittäisten terveiden aikuisten mies- ja naishenkilöiden iän on tarkoitus olla lievän, keskivaikean ja vaikean RI-potilaiden keski-iän ± 10 vuoden alueella. Jos nämä koehenkilöt eivät vastaa iän keskiarvoa vakavassa RI-kohortissa, muita terveitä koehenkilöitä (enintään 8) otetaan mukaan samojen kriteerien mukaisesti.

11. Yksittäisten terveiden aikuisten miesten ja naisten BMI:n on tarkoitus olla keskimääräisen BMI:n ± 20 % alueella lievän, keskivaikean ja vaikean RI-potilaiden kohdalla. Jos nämä koehenkilöt eivät vastaa BMI:n keskiarvoa vaikeassa RI-kohortissa, muita terveitä koehenkilöitä (enintään 8) otetaan mukaan samojen kriteerien mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

Kaikki aiheet:

1. Tutkittava on henkisesti tai laillisesti työkyvytön tai hänellä on merkittäviä emotionaalisia ongelmia seulontakäynnin tai tutkimuksen suorittamisen aikana odotettavissa olevana.
2. Kliinisesti merkittävän lääketieteellisen tai psykiatrisen tilan tai sairauden historia tai olemassaolo PI:n tai nimetyn henkilön mielestä.
3. Aiempi sairaus, joka PI:n tai nimetyn henkilön mielestä saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia tai aiheuttaa lisäriskin tutkittavalle hänen osallistumisensa tutkimukseen.
4. Aiempi yliherkkyys tai idiosynkraattinen reaktio tutkimuslääkkeelle tai bentsamidirakenteen omaaville lääkkeille (esim. tiapridi, remoksipridi, klebropridi), samankaltaisille yhdisteille tai inaktiivisille aineosille.
5. Anamneesissa tai esiintyy jokin seuraavista kliinisesti merkittävinä pidettyjen PI:n tai nimetyn henkilön mielestä:
6. Syöpä (potilas, jolla on ollut syöpä, joka on täydellisessä remissiossa ja joka ei vaadi hoitoa vähintään 5 vuoteen, tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia/kohdunkaulan karsinooma in situ tai melanooma in situ pinnalliset ihovauriot, jotka on onnistuneesti poistettu, eivät ole poissulkevia ).
7. Aktiiviset sydän- ja verisuonisairaudet (ei anamneesissa sydäninfarktia 6 kuukauden kuluessa annostelusta, ei stenttejä tai ohitusleikkauksia 6 kuukauden kuluessa annostelusta, ≥ luokan 2 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta).
8. Akuutit tai krooniset ruoansulatuskanavan sairaudet (esim. mahahaava, paksusuolentulehdus, mahalaukun ohitus tai vastaavat), jotka häiritsevät lääkkeen sietokykyä tai imeytymistä; potilaille, joilla on kolekystektomia tai komplisoitumaton sappirakko yli 1 vuoden ajan, sallittaisiin.
9. Kliinisesti merkittävä infektio kuukauden sisällä ennen annostelua PI:n tai nimetyn henkilön määrittämänä.
10. Naishenkilöt, jotka voivat tulla raskaaksi, raskaana olevat tai imettävät henkilöt.
11. Positiiviset tulokset virtsan/syljen lääketutkimuksesta tai virtsan/hengityksen alkoholiseulonnasta seulonnan tai sisäänkirjautumisen yhteydessä, ellei positiivinen lääkeseulonta johdu reseptilääkkeiden käytöstä ja PI:n ja sponsorin hyväksymä.
12. Positiiviset tulokset ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) seulonnassa.

13. Ei voi pidättäytyä tai ennakoi käyttää:

    • Mikä tahansa lääke, jonka tiedetään metaboloituvan CYP1A2:n tai CYP2C8:n kautta tai olevan voimakas tai kohtalainen P-gp:n tai rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjä 14 päivän ajan ennen annostelua ja koko tutkimuksen ajan. Heikkojen inhibiittorien käyttöä voidaan pitää hyväksyttävänä sponsorin Medical Monitorin ja PI:n kuulemisen jälkeen. PI:n tai valtuutetun henkilön on otettava yhteyttä asianmukaisiin lähteisiin vahvistaakseen farmakodynaamisen/farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen puuttumisen tutkimuslääkkeen kanssa.
    • Kaikki lääkkeet tai aineet (mukaan lukien resepti tai käsikauppa, mukaan lukien kasviperäiset tuotteet, luonnolliset tai kasviperäiset lisäravinteet), joita ei voida keskeyttää vähintään 14 päivää ennen annostelua ja koko tutkimuksen ajan. Koehenkilöt, jotka ottavat lääkkeitä stabiilien sairauksien hoitoon vähintään ~2 viikon ajan potilailla, joilla on vaikea RI tai ~1 kuukauden ajan lievästi tai kohtalaisesti vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (tai 5 yhdisteen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi), sallitaan ennen annostelua. osallistua tutkimukseen PI:n harkinnan mukaan ja neuvoteltuaan sponsori Medical Monitorin kanssa. Katso kohdasta 10.4.2 lisätietoja sallitusta ja kielletystä samanaikaisesta hoidosta.
14. Istuva syke on yhtä suuri tai pienempi kuin 40 lyöntiä minuutissa tai suurempi kuin 99 lyöntiä minuutissa seulonnassa.
15. Koehenkilölle on tehty munuaisensiirto tai munuaisen poisto.
16. On ollut tutkimusruokavalion kanssa yhteensopimattomalla ruokavaliolla PI:n tai nimetyn henkilön mielestä 28 päivän aikana ennen annostelua ja koko tutkimuksen ajan.
17. Verenluovutus tai merkittävä verenhukka 56 päivän sisällä ennen annostelua.
18. Plasman luovutus 7 päivän sisällä ennen annostelua.

19. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen 28 päivän sisällä ennen annostelua. 28 päivän ikkuna johdetaan annostelupäivästä.

    Lievä, kohtalainen ja vaikea munuaisten vajaatoiminta:

20. Alkoholismin tai huumeiden väärinkäytön historia tai esiintyminen viimeisten 6 kuukauden aikana ennen annostelua.
21. Istuvan verenpaine on seulonnassa alle 90/40 mmHg tai yli 180/105 mmHg.
22. PR-väli > 240 ms, QRS > 140 ms seulonnassa.
23. QTcF-aika on > 490 ms tai sen EKG-löydökset ovat poikkeavia ja kliinisesti merkittäviä PI:n tai seulonnan aikana.
24. Sillä on nopeasti vaihteleva munuaisten toiminta historiallisten mittausten perusteella. Nopeasti vaihteleva munuaisten toiminta määritellään kreatiniinipuhdistumaksi, joka eroaa yli 30 % 3 kuukauden sisällä seulonnan eGFR-määrityksestä. Jos historiallisia mittauksia ei ole saatavilla, kahta mittausta käytetään vakauden osoittamiseen.

Terveet aiheet:

20. Alkoholismi tai huumeiden väärinkäyttö tai esiintyminen viimeisten 2 vuoden aikana ennen annostelua.

21. Istuvan verenpaine on alle 90/40 mmHg tai suurempi kuin 140/90 mmHg seulonnassa.

22. PR-väli > 220 ms tai QRS > 120 ms seulonnassa. 23. QTcF-väli on > 450 ms tai sen EKG-löydökset ovat poikkeavia, ja niillä on kliinistä merkitystä seulonnassa.