Uno studio per valutare la farmacocinetica di Entinostat in soggetti adulti con funzionalità renale normale e compromessa

Criterio di inclusione:

Tutti gli argomenti:

1. Maschio o femmina adulto (solo non potenzialmente fertile), di almeno 18 anni di età, allo screening.
2. BMI da ≥ 18,5 a ≤ 40,0 kg/m2, allo screening.
3. Il soggetto è un non fumatore o un fumatore moderato (≤ 10 sigarette/giorno o equivalente). Il soggetto deve accettare di consumare non più di 10 sigarette o equivalente/giorno dal momento dello screening e per tutto il periodo della raccolta del campione PK.

4. Le femmine devono essere in età non fertile e devono essere state sottoposte a una delle seguenti procedure di sterilizzazione e disporre di documentazione ufficiale almeno 6 mesi prima della somministrazione:

   • sterilizzazione isteroscopica;
   • legatura delle tube bilaterale o salpingectomia bilaterale;
   • isterectomia;
   • ovariectomia bilaterale; o essere in postmenopausa con amenorrea da almeno 1 anno prima della somministrazione e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH) coerenti con lo stato postmenopausale secondo il PI o il giudizio del designato.
5. Un soggetto maschio non vasectomizzato deve accettare di utilizzare un preservativo con spermicida o astenersi da rapporti sessuali durante lo studio fino a 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio. (Non sono richieste restrizioni per un maschio vasectomizzato a condizione che la sua vasectomia sia stata eseguita 4 mesi o più prima della somministrazione del farmaco in studio. Un maschio che è stato vasectomizzato meno di 4 mesi prima della somministrazione deve seguire le stesse restrizioni di un maschio non vasectomizzato).
6. Se maschio, deve accettare di non donare lo sperma dalla somministrazione fino a 90 giorni dopo la somministrazione del farmaco oggetto dello studio.

7. Comprende le procedure dello studio nel modulo di consenso informato (ICF) ed è disposto e in grado di rispettare il protocollo.

   Soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave:

8. La salute di base è giudicata stabile in base all'anamnesi, ai profili di laboratorio, ai segni vitali o agli ECG allo screening, come ritenuto dal PI. I soggetti con risultati di laboratorio clinici al di fuori dei range normali possono essere arruolati se ritenuti appropriati secondo il parere del PI.

9. Solo per soggetti con IR lieve: basale eGFR 60 89 mL/min/1,73 m2, inclusivo, basato sull'equazione MDRD allo screening definita come segue:

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Età)-0,203 Scr, std: creatinina sierica (mg/dL) misurata con un test standardizzato. Per le femmine, moltiplicare il risultato per 0,742; se afroamericano, moltiplicare il risultato per 1,212.

   Solo per soggetti con IR moderato: basale eGFR 30 - 59 mL/min/1,73 m2, inclusivo, basato sull'equazione MDRD allo screening come descritto sopra.

   Solo per soggetti con IR grave: eGFR basale 29 mL/min/1,73 m2 o meno sulla base dell'equazione MDRD allo screening come descritto sopra.

10. Il soggetto non ha avuto cambiamenti clinicamente significativi nello stato renale almeno 1 mese prima della somministrazione del farmaco in studio e non è attualmente o non è stato precedentemente in emodialisi.

Soggetti di controllo sani abbinati 8. Sani dal punto di vista medico senza anamnesi clinicamente significativa, esame fisico, profili di laboratorio, segni vitali o ECG, come ritenuto dal PI o designato. I soggetti con risultati di laboratorio clinici al di fuori dei range normali possono essere arruolati se ritenuti appropriati secondo il parere del PI.

9. Ha eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2, sulla base dell'equazione MDRD allo screening definita come segue: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Età)-0,203 Scr, std: creatinina sierica (mg/dL) misurata con un test standardizzato. Per le femmine, moltiplicare il risultato per 0,742; se afroamericano, moltiplicare il risultato per 1,212.

L'effettiva clearance della creatinina, come determinata da una raccolta delle urine delle 24 ore, può essere utilizzata al posto o in combinazione con l'equazione MDRD, a discrezione del PI. Soggetti che hanno una clearance della creatinina effettiva o stimata fino al 10% inferiore a 90 ml/min/1,73 m2 possono essere iscritti allo studio a discrezione del PI.

10. L'età dei singoli soggetti maschi e femmine adulti sani mira a rientrare nell'intervallo dell'età media ± 10 anni dei soggetti con IR lieve, moderata e grave. Nel caso in cui questi soggetti non corrispondano alla media per età nella coorte con IR grave, verranno arruolati ulteriori soggetti sani (fino a 8) utilizzando gli stessi criteri.

11. L'IMC dei singoli soggetti adulti maschi e femmine sani mira a rientrare nell'intervallo dell'IMC medio ± 20% dei soggetti con IR lieve, moderata e grave. Nel caso in cui questi soggetti non corrispondano alla media del BMI nella coorte con RI grave, verranno arruolati altri soggetti sani (fino a 8) utilizzando gli stessi criteri.

Criteri di esclusione:

Tutti gli argomenti:

1. - Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace o ha problemi emotivi significativi al momento della visita di screening o previsto durante lo svolgimento dello studio.
2. Anamnesi o presenza di condizione o malattia medica o psichiatrica clinicamente significativa secondo il parere del PI o del designato.
3. Storia di qualsiasi malattia che, secondo l'opinione del PI o del designato, potrebbe confondere i risultati dello studio o pone un rischio aggiuntivo per il soggetto dalla sua partecipazione allo studio.
4. Storia o presenza di ipersensibilità o reazione idiosincratica al farmaco in studio o ai farmaci con una struttura benzamidica (ad es. tiapride, remoxipride, clebropride), composti correlati o ingredienti inattivi.
5. Anamnesi o presenza di uno dei seguenti elementi ritenuti clinicamente significativi a giudizio del PI o del designato:
6. Cancro (soggetto con storia di cancro in remissione completa e che non richieda trattamento da almeno 5 anni, carcinoma basocellulare o neoplasia intraepiteliale cervicale/carcinoma cervicale in situ o melanoma in situ lesioni cutanee superficiali che sono state rimosse con successo non saranno esclusi ).
7. Disturbi cardiovascolari attivi (nessuna storia di infarto del miocardio entro 6 mesi dalla somministrazione, assenza di stent o bypass entro 6 mesi dalla somministrazione, insufficienza cardiaca congestizia ≥ Classe 2).
8. Condizioni gastrointestinali acute o croniche (ad esempio ulcera peptica, colite, bypass gastrico o equivalenti) che potrebbero interferire con la tolleranza o l'assorbimento del farmaco; sarebbero ammessi soggetti con colecistectomia o cistifellea non complicata per oltre 1 anno di somministrazione.
9. Infezione clinicamente significativa entro 1 mese prima della somministrazione, come determinato dal PI o designato.
10. Soggetti di sesso femminile in età fertile, soggetti in gravidanza o in allattamento.
11. Risultati positivi per lo screening antidroga nelle urine/saliva o per lo screening alcolico nelle urine/respiro allo screening o al check-in, a meno che lo screening antidroga positivo sia dovuto all'uso di farmaci su prescrizione e sia approvato dal PI e dallo Sponsor.
12. Risultati positivi allo screening per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o virus dell'epatite C (HCV).

13. Impossibile astenersi o anticipare l'uso di:

    • Qualsiasi farmaco noto per essere metabolizzato dal CYP1A2 o CYP2C8, o per essere un inibitore forte o moderato della P gp o della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) per 14 giorni prima della somministrazione e durante lo studio. L'uso di inibitori deboli può essere ritenuto accettabile previa consultazione con lo Sponsor Medical Monitor e il PI. Fonti appropriate saranno consultate dal PI o dal designato per confermare la mancanza di interazione PK/farmacodinamica con il farmaco in studio.
    • Qualsiasi farmaco o sostanza (inclusa prescrizione o da banco, inclusi prodotti a base di erbe, integratori naturali o a base di erbe) che non può essere interrotta almeno 14 giorni prima della somministrazione e durante lo studio. Saranno ammessi i soggetti che stanno assumendo farmaci per malattie stabili per almeno ~ 2 settimane per soggetti con grave RI o ~ 1 mese per soggetti con compromissione renale lieve e moderata (o 5 emivite del composto, a seconda di quale sia il più lungo) partecipare allo studio a discrezione del PI e previa consultazione con lo Sponsor Medical Monitor. Vedere la Sezione 10.4.2 per ulteriori dettagli sulle terapie concomitanti consentite e vietate.
14. La frequenza cardiaca da seduti è uguale o inferiore a 40 bpm o superiore a 99 bpm allo screening.
15. Il soggetto ha subito un trapianto renale o ha subito una nefrectomia.
16. Ha seguito una dieta incompatibile con la dieta in studio, secondo il parere del PI o del designato, nei 28 giorni precedenti la somministrazione e durante lo studio.
17. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue nei 56 giorni precedenti la somministrazione.
18. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della somministrazione.

19. Partecipazione a un altro studio clinico entro 28 giorni prima della somministrazione. La finestra di 28 giorni sarà derivata dalla data di somministrazione.

    Soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave:

20. Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione.
21. La pressione arteriosa da seduti è inferiore a 90/40 mmHg o superiore a 180/105 mmHg allo screening.
22. Intervallo PR > 240 msec, QRS > 140 msec allo screening.
23. L'intervallo QTcF è > 490 msec o presenta reperti ECG ritenuti anormali con significato clinico dal PI o designato allo screening.
24. Ha una funzionalità renale in rapida fluttuazione come determinato da misurazioni storiche. La funzione renale a rapida fluttuazione è definita come la clearance della creatinina che differisce di oltre il 30% entro 3 mesi dalla determinazione dell'eGFR di screening. Se le misurazioni storiche non sono disponibili, verranno utilizzate le 2 misurazioni per dimostrare la stabilità.

Soggetti sani:

20. Storia o presenza di alcolismo o abuso di droghe negli ultimi 2 anni prima della somministrazione.

21. La pressione arteriosa da seduti è inferiore a 90/40 mmHg o superiore a 140/90 mmHg allo screening.

22. Intervallo PR > 220 msec o QRS > 120 msec allo screening. 23. L'intervallo QTcF è > 450 msec o ha reperti ECG ritenuti anormali con significato clinico dal PI o designato allo screening.