Um estudo para avaliar a farmacocinética do entinostat em indivíduos adultos com função renal normal e prejudicada

Critério de inclusão:

Todos os assuntos:

1. Adulto do sexo masculino ou feminino (apenas sem potencial para engravidar), com pelo menos 18 anos de idade, na triagem.
2. IMC ≥ 18,5 a ≤ 40,0 kg/m2, na triagem.
3. O sujeito é um não fumante ou fumante moderado (≤ 10 cigarros/dia ou equivalente). O sujeito deve concordar em consumir não mais do que 10 cigarros ou equivalente/dia a partir do momento da triagem e durante todo o período de coleta da amostra PK.

4. As fêmeas não devem ter potencial para engravidar e devem ter passado por um dos seguintes procedimentos de esterilização e ter documentação oficial, pelo menos 6 meses antes da dosagem:

   • esterilização histeroscópica;
   • laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
   • histerectomia;
   • ooforectomia bilateral; ou estar na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da dosagem e níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH) consistentes com o estado de pós-menopausa de acordo com o julgamento do PI ou designado.
5. Um indivíduo do sexo masculino não vasectomizado deve concordar em usar um preservativo com espermicida ou abster-se de relações sexuais durante o estudo até 90 dias após a dosagem do medicamento do estudo. (Não são necessárias restrições para um homem vasectomizado, desde que sua vasectomia tenha sido realizada 4 meses ou mais antes da dosagem do medicamento do estudo. Um homem que foi vasectomizado menos de 4 meses antes da dosagem deve seguir as mesmas restrições de um homem não vasectomizado).
6. Se for do sexo masculino, deve concordar em não doar esperma desde a dosagem até 90 dias após a dosagem do medicamento do estudo.

7. Compreende os procedimentos do estudo no formulário de consentimento informado (TCLE) e deseja e é capaz de cumprir o protocolo.

   Indivíduos com Insuficiência Renal Leve, Moderada e Grave:

8. A saúde da linha de base é considerada estável com base no histórico médico, perfis laboratoriais, sinais vitais ou ECGs na triagem, conforme considerado pelo PI. Indivíduos com quaisquer resultados laboratoriais clínicos fora dos intervalos normais podem ser inscritos se considerados apropriados na opinião do PI.

9. Apenas para indivíduos com IR leve: linha de base eGFR 60 89 mL/min/1,73m2, inclusive, com base na equação MDRD na triagem definida da seguinte forma:

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Idade)-0,203 Scr, std: creatinina sérica (mg/dL) medida com um ensaio padronizado. Para mulheres, multiplique o resultado por 0,742; se afro-americano, multiplique o resultado por 1,212.

   Apenas para indivíduos com IR moderado: linha de base eGFR 30 - 59 mL/min/1,73m2, inclusive, com base na equação MDRD na triagem conforme descrito acima.

   Apenas para indivíduos com IR grave: linha de base eGFR 29 mL/min/1,73m2 ou menos com base na equação MDRD na triagem conforme descrito acima.

10. O sujeito não teve alteração clinicamente significativa no estado renal pelo menos 1 mês antes da administração do medicamento do estudo e não está atualmente ou não esteve anteriormente em hemodiálise.

Indivíduos de controle saudáveis ​​pareados 8. Medicamente saudáveis, sem histórico médico clinicamente significativo, exame físico, perfis laboratoriais, sinais vitais ou ECGs, conforme considerado pelo PI ou designado. Indivíduos com quaisquer resultados laboratoriais clínicos fora dos intervalos normais podem ser inscritos se considerados apropriados na opinião do PI.

9. Tem eGFR ≥ 90 mL/min/1,73m2, com base na equação MDRD na triagem definida da seguinte forma: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Idade)-0,203 Scr, std: creatinina sérica (mg/dL) medida com um ensaio padronizado. Para mulheres, multiplique o resultado por 0,742; se afro-americano, multiplique o resultado por 1,212.

A depuração real da creatinina, conforme determinado por uma coleta de urina de 24 horas, pode ser usada no lugar ou em conjunto com a equação MDRD, a critério do PI. Indivíduos com depuração de creatinina real ou estimada de até 10% abaixo de 90 mL/min/1,73m2 podem ser inscritos no estudo a critério do PI.

10. A idade de indivíduos adultos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino deve estar dentro da faixa de idade média ± 10 anos dos indivíduos com IR leve, moderada e grave. Caso esses indivíduos não correspondam à média de idade na coorte de RI grave, outros indivíduos saudáveis ​​(até 8) serão inscritos usando os mesmos critérios.

11. O IMC de indivíduos adultos saudáveis ​​do sexo masculino e feminino deve estar dentro da faixa do IMC médio ± 20% dos indivíduos com IR leve, moderada e grave. Caso esses indivíduos não correspondam à média de IMC na coorte de RI grave, outros indivíduos saudáveis ​​(até 8) serão inscritos usando os mesmos critérios.

Critério de exclusão:

Todos os assuntos:

1. O sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado ou tem problemas emocionais significativos no momento da visita de triagem ou esperado durante a condução do estudo.
2. Histórico ou presença de condição ou doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa na opinião do PI ou designado.
3. Histórico de qualquer doença que, na opinião do PI ou pessoa designada, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional ao sujeito por sua participação no estudo.
4. Histórico ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao medicamento do estudo ou medicamentos com estrutura benzamida (por exemplo, tiaprida, remoxipride, clebropride), compostos relacionados ou ingredientes inativos.
5. História ou presença de qualquer um dos seguintes considerados clinicamente significativos na opinião do PI ou designado:
6. Câncer (sujeito com histórico de câncer em remissão completa e sem necessidade de tratamento por pelo menos 5 anos, carcinoma basocelular ou neoplasia intraepitelial cervical/carcinoma cervical in situ ou melanoma in situ lesões cutâneas superficiais que foram removidas com sucesso não serão excludentes ).
7. Distúrbios cardiovasculares ativos (sem histórico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a administração, sem stents ou bypass dentro de 6 meses após a administração, ≥ Classe 2 de insuficiência cardíaca congestiva).
8. Condições gastrointestinais agudas ou crônicas (por exemplo, úlcera péptica, colite, bypass gástrico ou equivalente) que possam interferir na tolerância ou absorção do medicamento; indivíduos com colecistectomia ou vesícula biliar não complicada por mais de 1 ano de dosagem seriam permitidos.
9. Infecção clinicamente significativa dentro de 1 mês antes da dosagem, conforme determinado pelo IP ou pessoa designada.
10. Sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar, gestantes ou lactantes.
11. Resultados positivos para a triagem de drogas na urina/saliva ou para a triagem de álcool na urina/hálito na triagem ou check-in, a menos que a triagem positiva para drogas seja devida ao uso de medicamentos prescritos e seja aprovada pelo PI e pelo Patrocinador.
12. Resultados positivos na triagem para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou vírus da hepatite C (HCV).

13. Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de:

    • Qualquer medicamento conhecido por ser metabolizado por CYP1A2 ou CYP2C8, ou por ser um inibidor forte ou moderado de P gp ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) por 14 dias antes da dosagem e durante o estudo. O uso de inibidores fracos pode ser considerado aceitável após consulta ao Monitor Médico do Patrocinador e ao IP. Fontes apropriadas serão consultadas pelo PI ou designado para confirmar a falta de interação farmacodinâmica/farmacodinâmica com o medicamento do estudo.
    • Qualquer medicamento ou substância (incluindo prescrição ou venda livre, incluindo produtos fitoterápicos, suplementos naturais ou fitoterápicos) que não possa ser descontinuado pelo menos 14 dias antes da dosagem e durante o estudo. Indivíduos que estão tomando medicamentos para doenças estáveis ​​por pelo menos ~ 2 semanas para indivíduos com IR grave ou ~ 1 mês para indivíduos com insuficiência renal leve e moderada (ou 5 meias-vidas do composto, o que for mais longo) antes da dosagem serão permitidos participar do estudo a critério do PI e após consulta com o Monitor Médico do Patrocinador. Consulte a Seção 10.4.2 para obter detalhes adicionais sobre a terapia concomitante permitida e proibida.
14. A frequência cardíaca sentada é igual ou inferior a 40 bpm ou superior a 99 bpm na triagem.
15. O sujeito teve um transplante renal ou fez nefrectomia.
16. Esteve em uma dieta incompatível com a dieta do estudo, na opinião do PI ou designado, nos 28 dias anteriores à dosagem e durante o estudo.
17. Doação de sangue ou perda significativa de sangue nos 56 dias anteriores à administração.
18. Doação de plasma dentro de 7 dias antes da dosagem.

19. Participação em outro estudo clínico dentro de 28 dias antes da dosagem. A janela de 28 dias será derivada da data da dosagem.

    Indivíduos com Insuficiência Renal Leve, Moderada e Grave:

20. História ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 6 meses antes da dosagem.
21. A pressão arterial sentada é inferior a 90/40 mmHg ou superior a 180/105 mmHg na triagem.
22. Intervalo PR > 240 ms, QRS > 140 ms na triagem.
23. O intervalo QTcF é >490 ms ou tem achados de ECG considerados anormais com significado clínico pelo PI ou designado na triagem.
24. Tem função renal de rápida flutuação, conforme determinado por medições históricas. A função renal de flutuação rápida é definida como a depuração da creatinina que difere em mais de 30% dentro de 3 meses da determinação da eGFR de triagem. Se as medições históricas não estiverem disponíveis, as 2 medições serão usadas para demonstrar a estabilidade.

Sujeitos Saudáveis:

20. História ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos antes da dosagem.

21. A pressão arterial na posição sentada é menor que 90/40 mmHg ou maior que 140/90 mmHg na triagem.

22. Intervalo PR > 220 ms ou QRS > 120 ms na triagem. 23. O intervalo QTcF é > 450 ms ou tem achados de ECG considerados anormais com significado clínico pelo PI ou pessoa designada na triagem.