En undersøgelse til evaluering af entinostats farmakokinetik hos voksne personer med normal og nedsat nyrefunktion

Inklusionskriterier:

Alle emner:

1. Voksen mand eller kvinde (kun i ikke-fertil alder), mindst 18 år gammel, ved screening.
2. BMI ≥ 18,5 til ≤ 40,0 kg/m2, ved screening.
3. Forsøgspersonen er ikke-ryger eller moderat ryger (≤ 10 cigaretter/dag eller tilsvarende). Forsøgspersonen skal acceptere at indtage højst 10 cigaretter eller tilsvarende pr. dag fra tidspunktet for screeningen og i hele perioden for indsamling af PK-prøver.

4. Hunnerne skal være i den fødedygtige alder og skal have gennemgået en af ​​følgende steriliseringsprocedurer og have officiel dokumentation mindst 6 måneder før dosering:

   • hysteroskopisk sterilisering;
   • bilateral tubal ligering eller bilateral salpingektomi;
   • hysterektomi;
   • bilateral oophorektomi; eller være postmenopausal med amenoré i mindst 1 år før dosering og follikelstimulerende hormon (FSH) serumniveauer i overensstemmelse med postmenopausal status i henhold til PI eller udpegets vurdering.
5. En ikke-vasektomiseret mandlig forsøgsperson skal acceptere at bruge kondom med sæddræbende middel eller afholde sig fra samleje under undersøgelsen indtil 90 dage efter dosering af forsøgslægemidlet. (Der kræves ingen begrænsninger for en vasektomiseret mand, forudsat at hans vasektomi er blevet udført 4 måneder eller mere før dosering af undersøgelseslægemidlet. En mand, der er blevet vasektomiseret mindre end 4 måneder før dosering, skal følge de samme begrænsninger som en ikke-vasektomiseret mand).
6. Hvis mand, skal acceptere ikke at donere sæd fra dosering indtil 90 dage efter dosering af undersøgelseslægemidlet.

7. Forstår undersøgelsesprocedurerne i den informerede samtykkeformular (ICF) og er villig og i stand til at overholde protokollen.

   Milde, moderate og svært nedsatte personer:

8. Baseline sundhed vurderes at være stabil baseret på sygehistorie, laboratorieprofiler, vitale tegn eller EKG'er ved screening, som vurderet af PI. Forsøgspersoner med eventuelle kliniske laboratorieresultater uden for normalområdet kan tilmeldes, hvis det anses for passende efter PI'ens mening.

9. Kun for forsøgspersoner med mild RI: Baseline eGFR 60 89 mL/min/1,73m2, inklusive, baseret på MDRD-ligningen ved screening defineret som følger:

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Alder) -0,203 Scr, std: serumkreatinin (mg/dL) målt med et standardiseret assay. For kvinder, gange resultatet med 0,742; hvis afroamerikansk, gange resultatet med 1,212.

   Kun for forsøgspersoner med moderat RI: Baseline eGFR 30 - 59 mL/min/1,73 m2, inklusive, baseret på MDRD-ligningen ved screening som beskrevet ovenfor.

   Kun for personer med svær RI: Baseline eGFR 29 mL/min/1,73m2 eller mindre baseret på MDRD-ligningen ved screening som beskrevet ovenfor.

10. Forsøgspersonen har ikke haft nogen klinisk signifikant ændring i nyrestatus mindst 1 måned før studiets medicinadministrering og er ikke i øjeblikket eller har ikke tidligere været i hæmodialyse.

Matchede sunde kontrolpersoner 8. Medicinsk raske uden klinisk signifikant sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieprofiler, vitale tegn eller EKG'er, som vurderet af PI eller udpeget. Forsøgspersoner med eventuelle kliniske laboratorieresultater uden for normalområdet kan tilmeldes, hvis det anses for passende efter PI'ens mening.

9. Har eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2, baseret på MDRD-ligningen ved screening defineret som følger: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Alder) -0,203 Scr, std: serumkreatinin (mg/dL) målt med et standardiseret assay. For kvinder, gange resultatet med 0,742; hvis afroamerikansk, gange resultatet med 1,212.

Faktisk kreatininclearance, som bestemt ved en 24-timers urinopsamling, kan anvendes i stedet for eller i forbindelse med MDRD-ligningen efter PI's skøn. Forsøgspersoner, der har en faktisk eller estimeret kreatininclearance på op til 10 % under 90 ml/min/1,73 m2 kan tilmeldes undersøgelsen efter PI's skøn.

10. Alderen for individuelle raske voksne mandlige og kvindelige forsøgspersoner tilstræbes at ligge inden for intervallet af middelalderen ± 10 år for de milde, moderate og svære RI-personer. I tilfælde af, at disse forsøgspersoner ikke matcher gennemsnittet for alderen i den svære RI-kohorte, vil yderligere raske forsøgspersoner (op til 8) blive tilmeldt efter de samme kriterier.

11. BMI'et for individuelle raske voksne mandlige og kvindelige forsøgspersoner tilstræbes at være inden for intervallet af den gennemsnitlige BMI ± 20 % af de milde, moderate og svære RI-personer. I tilfælde af, at disse forsøgspersoner ikke matcher gennemsnittet for BMI i den svære RI-kohorte, vil yderligere raske forsøgspersoner (op til 8) blive tilmeldt efter de samme kriterier.

Ekskluderingskriterier:

Alle emner:

1. Forsøgspersonen er mentalt eller juridisk invalid eller har betydelige følelsesmæssige problemer på tidspunktet for screeningsbesøget eller forventes under udførelsen af ​​undersøgelsen.
2. Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom efter PI'ers eller den udpegede persons mening.
3. Historie om enhver sygdom, der efter PI'ers eller den udpegede persons mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko for forsøgspersonen ved deres deltagelse i undersøgelsen.
4. Anamnese eller tilstedeværelse af overfølsomhed eller idiosynkratisk reaktion på undersøgelseslægemidlet eller lægemidler med en benzamidstruktur (f.eks. tiaprid, remoxiprid, clebroprid), relaterede forbindelser eller inaktive ingredienser.
5. Anamnese eller tilstedeværelse af et eller flere af følgende, som anses for klinisk signifikant efter PI'ers eller den udpegede persons mening:
6. Kræft (patient med kræfthistorie, som er i fuldstændig remission og ikke har krævet behandling i mindst 5 år, basalcellekarcinom eller cervikal intraepitelial neoplasi/cervikal carcinom in situ eller melanom in situ overfladiske hudlæsioner, der er blevet fjernet med succes, vil ikke være udelukkende ).
7. Aktive kardiovaskulære lidelser (ingen historie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter dosering, ingen stents eller bypass inden for 6 måneder efter dosering, ≥ Klasse 2 kongestiv hjerteinsufficiens).
8. Akutte eller kroniske GI-tilstande (f.eks. mavesår, colitis, gastrisk bypass eller tilsvarende), som ville interferere med lægemiddeltolerance eller absorption; forsøgspersoner med kolecystektomi eller ukompliceret galdeblære i mere end 1 års dosering ville være tilladt.
9. Klinisk signifikant infektion inden for 1 måned før dosering som bestemt af PI eller udpeget.
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder, gravide eller ammende forsøgspersoner.
11. Positive resultater for urin-/spytlægemiddel-screeningen eller for urin/åndedræts-alkohol-screening ved screening eller check-in, medmindre den positive medicin-screening skyldes brug af receptpligtig medicin og er godkendt af PI og sponsor.
12. Positive resultater ved screening for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C virus (HCV).

13. Ude af stand til at afstå fra eller forudse brugen af:

    • Ethvert lægemiddel, der vides at blive metaboliseret af CYP1A2 eller CYP2C8, eller at være en stærk eller moderat hæmmer af Pgp eller brystkræftresistensprotein (BCRP) i 14 dage før dosering og gennem hele undersøgelsen. Brug af svage inhibitorer kan anses for acceptabelt efter konsultation med sponsorens medicinske monitor og PI. Passende kilder vil blive konsulteret af PI eller den udpegede for at bekræfte manglende PK/farmakodynamisk interaktion med undersøgelseslægemidlet.
    • Enhver medicin eller ethvert stof (herunder receptpligtig eller håndkøbsmedicin, inklusive urteprodukter, naturlige eller urtetilskud), som ikke kan seponeres mindst 14 dage før dosering og under hele undersøgelsen. Forsøgspersoner, der tager medicin mod stabile sygdomme i mindst ~2 uger for forsøgspersoner med svær RI eller ~1 måned for mildt og moderat nedsat nyrefunktion (eller 5 halveringstider af forbindelsen, alt efter hvad der er længst) før dosering, vil blive tilladt at deltage i undersøgelsen efter PI's skøn og efter konsultation med Sponsor Medical Monitor. Se afsnit 10.4.2 for yderligere detaljer om tilladt og forbudt samtidig behandling.
14. Siddende hjertefrekvens er lig med eller lavere end 40 bpm eller højere end 99 bpm ved screening.
15. Forsøgspersonen har fået foretaget en nyretransplantation eller har fået foretaget nefrektomi.
16. Har været på en diæt, der er uforenelig med diæten i undersøgelsen, efter PI'ers eller den udpegede persons mening, inden for de 28 dage før dosering og under hele undersøgelsen.
17. Donation af blod eller betydeligt blodtab inden for 56 dage før dosering.
18. Plasmadonation inden for 7 dage før dosering.

19. Deltagelse i et andet klinisk studie inden for 28 dage før dosering. 28 dages vinduet vil blive afledt fra doseringsdatoen.

    Milde, moderate og svært nedsatte personer:

20. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 6 måneder før dosering.
21. Siddende blodtryk er mindre end 90/40 mmHg eller større end 180/105 mmHg ved screening.
22. PR-interval > 240 msek, QRS > 140 msek ved screening.
23. QTcF-intervallet er >490 msek eller har EKG-fund vurderet som unormale med klinisk betydning af PI eller udpeget ved screening.
24. Har hurtigt fluktuerende nyrefunktion som bestemt ved historiske målinger. Hurtigt fluktuerende nyrefunktion er defineret som kreatininclearance, der afviger med mere end 30 % inden for 3 måneder efter screeningens eGFR-bestemmelse. Hvis historiske målinger ikke er tilgængelige, vil de 2 målinger blive brugt til at demonstrere stabilitet.

Sunde emner:

20. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholisme eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år forud for dosering.

21. Siddende blodtryk er mindre end 90/40 mmHg eller større end 140/90 mmHg ved screening.

22. PR-interval > 220 msek eller QRS > 120 msek ved screening. 23. QTcF-intervallet er > 450 msek. eller har EKG-fund, der anses for unormale med klinisk betydning af PI eller udpeget ved screening.