Une étude pour évaluer la pharmacocinétique de l'entinostat chez des sujets adultes présentant une fonction rénale normale et altérée

Critère d'intégration:

Tous les sujets:

1. Homme ou femme adulte (en âge de procréer uniquement), âgé d'au moins 18 ans au moment de la sélection.
2. IMC ≥ 18,5 à ≤ 40,0 kg/m2, au dépistage.
3. Le sujet est un non-fumeur ou un fumeur modéré (≤ 10 cigarettes/jour ou l'équivalent). Le sujet doit accepter de ne pas consommer plus de 10 cigarettes ou équivalent/jour à partir du moment du dépistage et pendant toute la période de prélèvement de l'échantillon PK.

4. Les femmes doivent être en âge de procréer et doivent avoir subi l'une des procédures de stérilisation suivantes, et avoir une documentation officielle, au moins 6 mois avant le dosage :

   • stérilisation hystéroscopique;
   • ligature bilatérale des trompes ou salpingectomie bilatérale ;
   • hystérectomie;
   • ovariectomie bilatérale; ou être ménopausée avec aménorrhée depuis au moins 1 an avant le dosage et les taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH) compatibles avec le statut post-ménopausique selon l'IP ou le jugement de la personne désignée.
5. Un sujet masculin non vasectomisé doit accepter d'utiliser un préservatif avec un spermicide ou de s'abstenir de rapports sexuels pendant l'étude jusqu'à 90 jours après l'administration du médicament à l'étude. (Aucune restriction n'est requise pour un homme vasectomisé à condition que sa vasectomie ait été effectuée 4 mois ou plus avant l'administration du médicament à l'étude. Un homme qui a été vasectomisé moins de 4 mois avant le dosage doit suivre les mêmes restrictions qu'un homme non vasectomisé).
6. S'il s'agit d'un homme, doit accepter de ne pas donner de sperme à partir du dosage jusqu'à 90 jours après le dosage du médicament à l'étude.

7. Comprend les procédures d'étude dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et est disposé et capable de se conformer au protocole.

   Insuffisance rénale légère, modérée et sévère :

8. La santé de base est jugée stable sur la base des antécédents médicaux, des profils de laboratoire, des signes vitaux ou des ECG lors du dépistage, comme le juge l'IP. Les sujets dont les résultats de laboratoire clinique se situent en dehors des plages normales peuvent être inscrits si cela est jugé approprié de l'avis du PI.

9. Pour les sujets avec IR léger uniquement : DFGe initial 60 89 mL/min/1,73 m2, inclusivement, basée sur l'équation MDRD à la présélection définie comme suit :

   DFGe = 175 x (Scr,std)-1,154 x (âge)-0,203 Scr, std : créatinine sérique (mg/dL) mesurée avec un dosage standardisé. Pour les femmes, multiplier le résultat par 0,742 ; si afro-américain, multiplier le résultat par 1,212.

   Pour les sujets avec un IR modéré uniquement : eGFR de base 30 - 59 mL/min/1,73 m2, inclus, sur la base de l'équation MDRD lors de la sélection, comme décrit ci-dessus.

   Pour les sujets atteints d'IR sévère uniquement : eGFR de base 29 mL/min/1,73 m2 ou moins sur la base de l'équation MDRD lors du dépistage comme décrit ci-dessus.

10. - Le sujet n'a eu aucun changement cliniquement significatif de l'état rénal au moins 1 mois avant l'administration du médicament à l'étude et n'est pas actuellement ou n'a pas été sous hémodialyse.

Sujets témoins en bonne santé appariés 8. Médicalement en bonne santé sans antécédents médicaux significatifs sur le plan clinique, examen physique, profils de laboratoire, signes vitaux ou ECG, tel que jugé par le PI ou la personne désignée. Les sujets dont les résultats de laboratoire clinique se situent en dehors des plages normales peuvent être inscrits si cela est jugé approprié de l'avis du PI.

9. A un DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m2, basé sur l'équation MDRD au dépistage définie comme suit : eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (âge)-0,203 Scr, std : créatinine sérique (mg/dL) mesurée avec un dosage standardisé. Pour les femmes, multiplier le résultat par 0,742 ; si afro-américain, multiplier le résultat par 1,212.

La clairance réelle de la créatinine, telle que déterminée par une collecte d'urine sur 24 heures, peut être utilisée à la place ou en conjonction avec l'équation MDRD, à la discrétion du PI. Sujets qui ont une clairance de la créatinine réelle ou estimée jusqu'à 10 % en dessous de 90 mL/min/1,73 m2 peuvent être inscrits à l'étude à la discrétion du PI.

dix. L'âge des sujets masculins et féminins adultes en bonne santé doit se situer dans la fourchette de l'âge moyen ± 10 ans des sujets atteints d'IR léger, modéré et sévère. Dans le cas où ces sujets ne correspondent pas à la moyenne d'âge dans la cohorte d'IR sévère, des sujets sains supplémentaires (jusqu'à 8) seront recrutés en utilisant les mêmes critères.

11. L'IMC des sujets masculins et féminins adultes en bonne santé doit se situer dans la plage de l'IMC moyen ± 20 % des sujets à IR léger, modéré et sévère. Dans le cas où ces sujets ne correspondent pas à la moyenne de l'IMC dans la cohorte d'IR sévère, des sujets sains supplémentaires (jusqu'à 8) seront recrutés en utilisant les mêmes critères.

Critère d'exclusion:

Tous les sujets:

1. - Le sujet est mentalement ou légalement incapable ou a des problèmes émotionnels importants au moment de la visite de dépistage ou attendus pendant le déroulement de l'étude.
2. Antécédents ou présence d'une condition ou d'une maladie médicale ou psychiatrique cliniquement significative de l'avis du PI ou de la personne désignée.
3. Antécédents de toute maladie qui, de l'avis du PI ou de la personne désignée, pourrait fausser les résultats de l'étude ou poser un risque supplémentaire pour le sujet par sa participation à l'étude.
4. Antécédents ou présence d'hypersensibilité ou de réaction idiosyncrasique au médicament à l'étude ou à des médicaments à structure benzamide (par exemple, tiapride, remoxipride, clébropride), à ​​des composés apparentés ou à des ingrédients inactifs.
5. Antécédents ou présence de l'un des éléments suivants jugés cliniquement significatifs de l'avis du PI ou de la personne désignée :
6. Cancer (sujet ayant des antécédents de cancer en rémission complète et ne nécessitant pas de traitement depuis au moins 5 ans, carcinome basocellulaire ou néoplasie intraépithéliale cervicale/carcinome cervical in situ ou mélanome in situ lésions cutanées superficielles qui ont été éliminées avec succès ne seront pas exclus ).
7. Troubles cardiovasculaires actifs (aucun antécédent d'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'administration, pas de stent ou de pontage dans les 6 mois suivant l'administration, insuffisance cardiaque congestive ≥ classe 2).
8. Affections gastro-intestinales aiguës ou chroniques (par exemple, ulcère peptique, colite, pontage gastrique ou équivalent) qui interféreraient avec la tolérance ou l'absorption des médicaments ; les sujets ayant une cholécystectomie ou une vésicule biliaire sans complication pendant plus d'un an de traitement seraient autorisés.
9. Infection cliniquement significative dans le mois précédant l'administration, telle que déterminée par le PI ou la personne désignée.
10. Sujets féminins en âge de procréer, sujets enceintes ou allaitantes.
11. Résultats positifs pour le dépistage de drogues dans l'urine/la salive ou pour le dépistage d'alcool dans l'urine/l'haleine lors du dépistage ou de l'enregistrement, sauf si le dépistage de drogues positif est dû à l'utilisation de médicaments sur ordonnance et est approuvé par le PI et le commanditaire.
12. Résultats positifs lors du dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou du virus de l'hépatite C (VHC).

13. Ne peut pas s'abstenir ou anticipe l'utilisation de :

    • Tout médicament connu pour être métabolisé par le CYP1A2 ou le CYP2C8, ou pour être un inhibiteur puissant ou modéré de la P gp ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) pendant 14 jours avant l'administration et tout au long de l'étude. L'utilisation d'inhibiteurs faibles peut être jugée acceptable après consultation avec le moniteur médical du promoteur et le PI. Les sources appropriées seront consultées par le PI ou la personne désignée pour confirmer l'absence d'interaction PK/pharmacodynamique avec le médicament à l'étude.
    • Tout médicament ou substance (y compris sur ordonnance ou en vente libre, y compris les produits à base de plantes, les suppléments naturels ou à base de plantes) qui ne peut pas être interrompu au moins 14 jours avant l'administration et tout au long de l'étude. Les sujets qui prennent des médicaments pour des maladies stables pendant au moins ~ 2 semaines pour les sujets atteints d'IR sévère ou ~ 1 mois pour les sujets atteints d'insuffisance rénale légère et modérée (ou 5 demi-vies du composé, selon la plus longue) avant le dosage seront autorisés participer à l'étude à la discrétion du PI et après consultation avec le moniteur médical commanditaire. Voir la section 10.4.2 pour plus de détails sur les thérapies concomitantes autorisées et interdites.
14. La fréquence cardiaque en position assise est égale ou inférieure à 40 bpm ou supérieure à 99 bpm lors du dépistage.
15. Le sujet a subi une transplantation rénale ou a subi une néphrectomie.
16. A suivi un régime incompatible avec le régime alimentaire à l'étude, de l'avis du PI ou de la personne désignée, dans les 28 jours précédant l'administration et tout au long de l'étude.
17. Don de sang ou perte de sang importante dans les 56 jours précédant l'administration.
18. Don de plasma dans les 7 jours précédant l'administration.

19. Participation à une autre étude clinique dans les 28 jours précédant l'administration. La fenêtre de 28 jours sera dérivée de la date de dosage.

    Insuffisance rénale légère, modérée et sévère :

20. Antécédents ou présence d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 6 derniers mois précédant l'administration.
21. La pression artérielle en position assise est inférieure à 90/40 mmHg ou supérieure à 180/105 mmHg au moment du dépistage.
22. Intervalle PR > 240 msec, QRS > 140 msec au dépistage.
23. L'intervalle QTcF est > 490 msec ou les résultats de l'ECG sont jugés anormaux avec une signification clinique par le PI ou la personne désignée lors du dépistage.
24. A une fonction rénale qui fluctue rapidement, comme déterminé par les mesures historiques. La fonction rénale à fluctuation rapide est définie comme une clairance de la créatinine qui diffère de plus de 30 % dans les 3 mois suivant la détermination du DFGe de dépistage. Si les mesures historiques ne sont pas disponibles, les 2 mesures seront utilisées pour démontrer la stabilité.

Sujets sains :

20. Antécédents ou présence d'alcoolisme ou de toxicomanie au cours des 2 dernières années précédant l'administration.

21. La tension artérielle en position assise est inférieure à 90/40 mmHg ou supérieure à 140/90 mmHg au moment du dépistage.

22. Intervalle PR > 220 msec ou QRS > 120 msec au dépistage. 23. L'intervalle QTcF est > 450 msec ou les résultats de l'ECG sont jugés anormaux avec une signification clinique par le PI ou la personne désignée lors du dépistage.