Vizsgálat az Entinostat farmakokinetikájának értékelésére normál és károsodott veseműködésű felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

Minden tantárgy:

1. Felnőtt férfi vagy nő (csak nem fogamzóképes korú), legalább 18 éves, a szűrővizsgálaton.
2. BMI ≥ 18,5 és ≤ 40,0 kg/m2, szűréskor.
3. Az alany nemdohányzó vagy mérsékelten dohányzó (≤ 10 cigaretta/nap vagy ennek megfelelő). Az alanynak vállalnia kell, hogy a szűrés időpontjától és a PK mintagyűjtés teljes időtartama alatt naponta legfeljebb 10 cigarettát vagy ennek megfelelőt fogyaszt.

4. A nőknek nem fogamzóképes korúaknak kell lenniük, és legalább 6 hónappal az adagolás előtt át kell esniük az alábbi sterilizációs eljárások egyikén, és rendelkezniük kell hivatalos dokumentumokkal:

   • hiszteroszkópos sterilizálás;
   • kétoldali petevezeték lekötés vagy kétoldali salpingectomia;
   • méheltávolítás;
   • kétoldali ooforektómia; vagy posztmenopauzásnak kell lennie amenorrhoeával az adagolás előtt legalább 1 évig, és a follikulus-stimuláló hormon (FSH) szérumszintje megfelel a posztmenopauzális állapotnak a PI vagy a kijelölt személy megítélése szerint.
5. A nem vazectomizált férfi alanynak bele kell egyeznie abba, hogy spermiciddel óvszert használ, vagy tartózkodnia kell a nemi érintkezéstől a vizsgálati gyógyszer adagolását követő 90 napig. (Nincsenek korlátozások egy vazectomizált férfi esetében, feltéve, hogy vazektómiáját legalább 4 hónappal a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt elvégezték. Azoknak a hímeknek, akiket kevesebb mint 4 hónappal az adagolás előtt vazectomizáltak, ugyanazokat a korlátozásokat kell betartani, mint a nem vazektomizált férfiak esetében.
6. Ha férfi, bele kell egyeznie, hogy a vizsgálati gyógyszer adagolása után 90 napig nem ad spermát.

7. Megérti az informált beleegyezési űrlapon (ICF) szereplő vizsgálati eljárásokat, és hajlandó és képes megfelelni a protokollnak.

   Enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő személyek:

8. A kiindulási állapotot a kórelőzmény, a laboratóriumi profilok, az életjelek vagy a szűréskori EKG-k alapján stabilnak ítélik meg, a PI megítélése szerint. A normál tartományon kívül eső klinikai laboratóriumi eredményekkel rendelkező alanyok is beírathatók, ha a PI véleménye szerint helyénvaló.

9. Csak enyhe RI-vel rendelkező alanyok esetén: kiindulási eGFR 60 89 ml/perc/1,73 m2, beleértve, az MDRD egyenlet alapján a szűréskor, a következőképpen definiálva:

   eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Kor)-0,203 Scr, std: szérum kreatinin (mg/dL) standardizált assay-vel mérve. Nők esetén az eredményt szorozza meg 0,742-vel; ha afroamerikai, szorozza meg az eredményt 1,212-vel.

   Csak mérsékelt RI-vel rendelkező alanyok esetén: kiindulási eGFR 30 - 59 ml/perc/1,73 m2, inkluzív, az MDRD egyenlet alapján a szűréskor a fent leírtak szerint.

   Csak súlyos RI-vel rendelkező alanyok esetén: kiindulási eGFR 29 ml/perc/1,73 m2 vagy kevesebb az MDRD egyenlet alapján a fent leírt szűréskor.

10. Az alanynak nem volt klinikailag szignifikáns változása a vese állapotában legalább 1 hónappal a vizsgálati gyógyszer beadása előtt, és jelenleg nem részesül vagy korábban nem részesült hemodialízisben.

Megfelelő egészséges kontroll alanyok 8. Orvosilag egészséges, klinikailag jelentős kórelőzmény, fizikális vizsgálat, laboratóriumi profilok, életjelek vagy EKG-k nélkül, a PI vagy a kijelölt személy megítélése szerint. A normál tartományon kívül eső klinikai laboratóriumi eredményekkel rendelkező alanyok is beírathatók, ha a PI véleménye szerint helyénvaló.

9. eGFR értéke ≥ 90 ml/perc/1,73 m2, az MDRD egyenlet alapján a szűréskor, a következőképpen definiálva: eGFR = 175 x (Scr,std)-1,154 x (Kor)-0,203 Scr, std: szérum kreatinin (mg/dL) standardizált assay-vel mérve. Nők esetén az eredményt szorozza meg 0,742-vel; ha afroamerikai, szorozza meg az eredményt 1,212-vel.

A 24 órás vizeletgyűjtéssel meghatározott tényleges kreatinin-clearance használható az MDRD-egyenlet helyett vagy azzal együtt, a PI belátása szerint. Olyan alanyok, akiknek a tényleges vagy becsült kreatinin-clearance akár 10%-kal 90 ml/perc/1,73 m2 alatt van a PI döntése alapján be lehet vonni a vizsgálatba.

10. Az egyes egészséges felnőtt férfi és női alanyok életkorát az enyhe, közepes és súlyos RI alanyok átlagéletkora ± 10 év közötti tartományba kell állítani. Abban az esetben, ha ezek az alanyok nem egyeznek meg a súlyos RI kohorsz életkorának átlagával, további egészséges alanyok (legfeljebb 8) kerülnek felvételre ugyanazon kritériumok alapján.

11. Az egyes egészséges felnőtt férfi és női alanyok BMI-jét az enyhe, közepesen súlyos és súlyos RI alanyok átlagos BMI ± 20%-án belül kell tartani. Abban az esetben, ha ezek az alanyok nem egyeznek meg a súlyos RI kohorsz BMI-jének átlagával, további egészséges alanyok (legfeljebb 8) bekerülnek ugyanazon kritériumok alapján.

Kizárási kritériumok:

Minden tantárgy:

1. Az alany értelmileg vagy jogilag cselekvőképtelen, vagy jelentős érzelmi problémái vannak a szűrési látogatás időpontjában, vagy várhatóan a vizsgálat lefolytatása során.
2. Klinikailag jelentős egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy betegség kórtörténete vagy jelenléte a PI vagy a megbízott véleménye szerint.
3. Bármely olyan betegség anamnézisében, amely a PI vagy a kijelölt személy véleménye szerint megzavarhatja a vizsgálat eredményeit vagy további kockázatot jelent az alany számára a vizsgálatban való részvételével.
4. A vizsgált gyógyszerrel vagy benzamid szerkezetű gyógyszerekkel (pl. tiaprid, remoxiprid, clebroprid), rokon vegyületekkel vagy inaktív összetevőkkel szembeni túlérzékenység vagy idioszinkratikus reakció anamnézisében vagy jelenléte.
5. A PI vagy a megbízott véleménye szerint klinikailag jelentősnek ítélt, a következők bármelyikének kórtörténete vagy jelenléte:
6. Rák (az a személy, akinek a kórtörténetében teljes remisszióban lévő és legalább 5 évig kezelést nem igénylő rák, bazális sejtes karcinóma vagy méhnyak intraepiteliális neoplázia/cervicalis carcinoma in situ vagy melanoma in situ felületes bőrelváltozások, amelyeket sikeresen eltávolítottak, nem kizárnak ).
7. Aktív kardiovaszkuláris rendellenességek (az adagolást követő 6 hónapon belül nem fordult elő szívizominfarktus, az adagolást követő 6 hónapon belül nincs stent vagy bypass, ≥ 2. osztályú pangásos szívelégtelenség).
8. Akut vagy krónikus gyomor-bélrendszeri állapotok (pl. peptikus fekély, vastagbélgyulladás, gyomor-bypass vagy ezzel egyenértékű), amelyek befolyásolhatják a gyógyszer toleranciáját vagy felszívódását; kolecisztektómiával vagy szövődménymentes epehólyaggal rendelkező alanyok több mint 1 éves adagolás esetén megengedettek.
9. Klinikailag jelentős fertőzés az adagolást megelőző 1 hónapon belül, a PI vagy a megbízott által meghatározottak szerint.
10. Fogamzóképes korú női alanyok, terhes vagy szoptató alanyok.
11. Pozitív eredmények a vizelet/nyál-kábítószer-szűrés vagy a vizelet/lélegzet-alkohol szűrése során a szűrés vagy bejelentkezéskor, kivéve, ha a pozitív gyógyszerszűrés vényköteles gyógyszerhasználatnak köszönhető, és azt a PI és a szponzor jóváhagyta.
12. Pozitív eredmények a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B felszíni antigén (HBsAg) vagy a hepatitis C vírus (HCV) szűrése során.

13. Nem tud tartózkodni vagy előrelátja a következők használatát:

    • Bármely olyan gyógyszer, amelyről ismert, hogy a CYP1A2 vagy CYP2C8 metabolizálódik, vagy erős vagy mérsékelt inhibitora a P-gp-nek vagy a mellrák-rezisztencia fehérjének (BCRP) az adagolás előtt 14 napig és a vizsgálat során. Gyenge inhibitorok használata elfogadhatónak tekinthető a szponzor orvosi monitorral és a PI-vel történt egyeztetést követően. A PI vagy a megbízott a megfelelő forrásokkal konzultál, hogy megerősítse a PK/farmakodinámiás kölcsönhatás hiányát a vizsgálati gyógyszerrel.
    • Bármilyen gyógyszer vagy anyag (beleértve a vényköteles vagy vény nélkül kapható készítményeket is, beleértve a növényi termékeket, természetes vagy gyógynövény-kiegészítőket), amely nem hagyható fel legalább 14 nappal az adagolás előtt és a vizsgálat során. Azok az alanyok, akik legalább ~2 hétig gyógyszert szednek stabil betegségekre súlyos RI-ben szenvedő alanyoknál, vagy ~1 hónapig enyhe és közepesen károsodott vesekárosodásban szenvedő alanyoknál (vagy a vegyület 5 felezési idejéig, attól függően, hogy melyik hosszabb), engedélyezni fogják az adagolást. a vizsgálatban való részvétel a PI belátása szerint és a szponzor Medical Monitorral folytatott konzultációt követően. Lásd a 10.4.2. szakaszt a megengedett és tiltott egyidejű kezeléssel kapcsolatos további részletekért.
14. Ülő pulzusszám 40 ütés/perc vagy alacsonyabb, vagy 99 ütés/perc a szűréskor.
15. Az alany veseátültetésen esett át, vagy nephrectómián esett át.
16. Az adagolást megelőző 28 napon belül és a vizsgálat során a vizsgálati diétával összeegyeztethetetlen diétát tartott a PI vagy a kijelölt személy véleménye szerint.
17. Véradás vagy jelentős vérveszteség az adagolást megelőző 56 napon belül.
18. Plazma adományozás az adagolás előtt 7 napon belül.

19. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban az adagolást megelőző 28 napon belül. A 28 napos ablak az adagolás dátumából származik.

    Enyhe, közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő személyek:

20. Alkoholizmus vagy kábítószerrel való visszaélés anamnézisében vagy jelenléte az adagolást megelőző 6 hónapban.
21. Ülésben a vérnyomás 90/40 Hgmm-nél kisebb vagy 180/105 Hgmm-nél nagyobb a szűréskor.
22. PR intervallum > 240 ms, QRS > 140 ms a szűréskor.
23. A QTcF-intervallum >490 msec, vagy az EKG-leleteket a PI vagy a kijelölt személy klinikai jelentőségűnek ítélte kórosnak a szűrés során.
24. Történelmi mérések alapján gyorsan ingadozó vesefunkciója van. Gyorsan ingadozó vesefunkció alatt a kreatinin-clearance-t értjük, amely több mint 30%-kal különbözik a szűrési eGFR-meghatározást követő 3 hónapon belül. Ha nem állnak rendelkezésre korábbi mérések, akkor a két mérést a stabilitás bizonyítására kell használni.

Egészséges alanyok:

20. Alkoholizmus vagy kábítószerrel való visszaélés anamnézisében vagy jelenléte az adagolást megelőző 2 évben.

21. Ülésben a vérnyomás 90/40 Hgmm-nél kisebb vagy 140/90 Hgmm-nél nagyobb a szűréskor.

22. PR intervallum > 220 msec vagy QRS > 120 ms a szűréskor. 23. A QTcF-intervallum > 450 msec, vagy az EKG-leleteket a PI vagy a kijelölt személy klinikai jelentőségűnek ítélte kórosnak a szűrés során.