Vliv bronchodilatace dvakrát denně vs. jednou denně na hyperinflaci u pacientů s CHOPN během 24 hodin. (BOTH)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí muži a ženy (s poměrem rovného pohlaví nepřesahujícím 35–65 %) ve věku ≥ 40 let s písemným informovaným souhlasem získaným před jakýmkoli postupem souvisejícím se studií.
2. Pacienti nastupující plicní rehabilitaci na CIRO.
3. Pacienti s diagnózou středně těžké až velmi těžké CHOPN alespoň 12 měsíců před screeningovou návštěvou (FEV1 po bronchodilataci < 80 % předpokládané normální hodnoty a po bronchodilataci FEV1/FVC < 0,7 alespoň 10–15 minut po 4 šluky (4 x 100 μg) salbutamolu)
4. Pacienti s těžkou statickou hyperinflací definovanou jako reziduální objem (tělesná schránka) > 150 % predikce.
5. Současní kuřáci nebo bývalí kuřáci s historií kouření alespoň 10 let v balení [roky v balení = (počet cigaret za den x počet let)/20].
6. Skóre MMRC (modified Medical Research Council Dyspnoa scale) ≥ 2.
7. Kooperativní přístup a schopnost správně používat inhalátory. Užívání ICS (inhalačních kortikosteroidů) není vylučujícím kritériem pro účast ve studii a bude pokračovat během studie. Během studie pacienti dostávají flutikason v ekvivalentní dávce jejich vlastního režimu.

Použití neomakrolidů a/nebo antagonistů leukotrienu není vylučovacím kritériem pro účast ve studii a bude ve studii pokračovat, pokud nedojde k žádným změnám v režimech během 4 týdnů před studií. Rovněž je povoleno použití udržovací terapie kortikosteroidy za předpokladu, že během 4 týdnů před studií nedošlo k žádným změnám v režimech.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy a všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět (tj. ženy ve fertilním věku)

2. Pacienti vyžadující užívání následujících léků:

   1. Léčba systémovými steroidy delší než 3 dny pro exacerbaci CHOPN během 4 týdnů před screeningem.
   2. Léčba antibiotiky pro exacerbaci CHOPN delší než 7 dní během 4 týdnů před screeningem. NB; udržovací léčba makrolidy je povolena bez jakýchkoli změn v režimu během 4 týdnů před studií.
   3. inhibitory PDE4 (fosfodiesterázy-4) během 4 týdnů před screeningem.
   4. Xanthiny během 4 týdnů před screeningem.
   5. Užívání antibiotik na infekci dolních cest dýchacích (např. zápal plic) během 4 týdnů před screeningem.
3. Exacerbace CHOPN vyžadující předepisování systémových kortikosteroidů a/nebo antibiotik nebo hospitalizaci během období záběhu.
4. Pacienti léčení nekardioselektivními β-blokátory v měsíci předcházejícím screeningové návštěvě nebo během zaváděcího období. Tito pacienti mohou do studie vstoupit po vysazení neselektivních β-blokátorů a/nebo po příjmu kardioselektivních β-blokátorů po dobu alespoň 10 dnů před prvním dnem studie.
5. Pacienti léčení dlouhodobě působícími antihistaminiky, pokud se neužívají ve stabilním režimu alespoň 2 měsíce před screeningem a mají být udržováni konstantní během studie, nebo pokud jsou užíváni jako PRN (Pro Re Nata).
6. Pacienti vyžadující dlouhodobou (nejméně 12 hodin denně) oxygenoterapii pro chronickou hypoxémii.
7. Známé respirační poruchy jiné než COPD, které mohou ovlivnit účinnost studovaného léku podle úsudku zkoušejícího. To může zahrnovat, aniž by byl výčet omezující, deficit alfa-1 antitrypsinu, aktivní tuberkulózu, anamnézu astmatu, rakovinu plic, bronchiektázii, sarkoidózu, plicní fibrózu, plicní hypertenzi a intersticiální plicní onemocnění.
8. Předchozí operace plic nebo endoskopické intervence na snížení objemu plic.
9. Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako je, ale bez omezení na uvedené, nestabilní ischemická choroba srdeční, selhání levé komory NYHA třídy III/IV, akutní ischemická choroba srdeční v posledním roce před screeningem studie, setrvalé srdeční arytmie v anamnéze nebo přetrvávající a setrvalé srdeční arytmie diagnostikované v posledních 6 měsících (setrvalé znamená trvající déle než 30 sekund a/nebo končí pouze zevním působením a/nebo vedou k hemodynamickému kolapsu; neudržované znamená > 3 tepy < 30 sekund a/nebo končí spontánně, a nebo asymptomatické), blokády vysokého stupně vedení impulzů, pacienti s implantabilním kardioverterem debribrilátorem (ICD).

10. Pacienti s fibrilací síní (AF):

    1. Paroxysmální fibrilace síní
    2. Perzistentní: Epizoda FS buď trvá déle než 7 dní, nebo vyžaduje ukončení kardioverzí, buď pomocí léků, nebo kardioverzí stejnosměrným proudem (DCC) do 6 měsíců od screeningu.
    3. Dlouhodobě přetrvávající, jak je definováno kontinuální fibrilací síní diagnostikovanou po dobu kratší než 6 měsíců s nebo bez strategie kontroly rytmu.
    4. Trvalé: po dobu nejméně 6 měsíců s klidovou komorovou frekvencí ≥ 100/min kontrolovanou strategií kontroly frekvence (tj. selektivní β-blokátor, blokátor kalciového kanálu, umístění kardiostimulátoru, digoxin nebo ablační terapie).
11. Abnormální a klinicky významné 12svodové EKG, které může podle úsudku zkoušejícího ovlivnit bezpečnost pacienta. Pacienti, jejichž elektrokardiogram (svod EKG12) ukazuje QTcF > 450 ms u mužů nebo QTcF > 470 ms u žen při screeningové návštěvě, nejsou vhodní (neplatí pro pacienty s kardiostimulátorem).
12. Lékařská diagnóza glaukomu s úzkým úhlem, hypertrofie prostaty nebo obstrukce hrdla močového měchýře, která by podle názoru zkoušejícího zabránila použití anticholinergik.
13. Anamnéza přecitlivělosti na anticholinergika, β2-agonisty nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v jakékoli formulaci použité ve studii, která může podle úsudku zkoušejícího zvýšit kontraindikace nebo ovlivnit účinnost studovaného léku.
14. Klinicky významné laboratorní abnormality indikující významné nebo nestabilní doprovodné onemocnění, které může ovlivnit účinnost nebo bezpečnost studovaného léku podle úsudku zkoušejícího.
15. Pacienti s hypokalémií (hladiny draslíku v séru <3,5 mEq/l (nebo 3,5 mmol/l)) nebo nekontrolovanou hyperkalémií podle úsudku zkoušejícího.
16. Nestabilní souběžné onemocnění: např. nekontrolovaná hypertyreóza, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo jiné endokrinní onemocnění; významné poškození jater; významné poškození ledvin; nekontrolované gastrointestinální onemocnění (např. aktivní peptický vřed); nekontrolované neurologické onemocnění; nekontrolované hematologické onemocnění; nekontrolované autoimunitní poruchy nebo jiné, které mohou ovlivnit účinnost nebo bezpečnost studovaného léčiva podle úsudku výzkumného pracovníka.
17. Pacienti s jakoukoli anamnézou malignity, která pravděpodobně povede k významnému postižení nebo pravděpodobně bude vyžadovat významnou lékařskou nebo chirurgickou intervenci během příštích šesti měsíců (po V1), nebo s maligním onemocněním, kvůli kterému v současné době podstupují radiační terapii nebo chemoterapii.
18. Anamnéza zneužívání alkoholu a/nebo zneužívání látek/drog během 12 měsíců před návštěvou screeningu.
19. Účast v jiném klinickém hodnocení, kde byl hodnocený lék podán méně než 8 týdnů před screeningovou návštěvou.
20. Pacienti s hyperkapnií (≥6,5 kPa) v arteriálním krevním plynu. Při screeningové návštěvě (V1) budou zkontrolována všechna vylučovací kritéria.