El efecto de la broncodilatación dos veces al día frente a una vez al día sobre la hiperinsuflación en pacientes con EPOC durante 24 horas. (BOTH)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres adultos (con una proporción igual de sexos que no supere el 35-65 %) de ≥ 40 años con consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
2. Pacientes que ingresan a rehabilitación pulmonar en CIRO.
3. Pacientes con un diagnóstico de EPOC de moderada a muy grave al menos 12 meses antes de la visita de selección (un FEV1 posbroncodilatador < 80 % del valor normal previsto y un FEV1/FVC posbroncodilatador < 0,7 al menos 10-15 min después de 4 bocanadas (4 x 100 μg) de salbutamol)
4. Pacientes con hiperinsuflación estática grave definida como volumen residual (caja corporal) > 150 % del valor teórico.
5. Fumadores actuales o ex fumadores con un historial de tabaquismo de al menos 10 paquetes-año [paquetes-año = (número de cigarrillos por día x número de años)/20].
6. MMRC (escala de disnea del Consejo de Investigación Médica modificada) puntuación ≥ 2.
7. Actitud cooperativa y capacidad para utilizar correctamente los inhaladores. El uso de ICS (corticosteroides inhalados) no es un criterio de exclusión para participar en el estudio y continuará durante el estudio. Durante el estudio, los pacientes reciben fluticasona en una dosis equivalente a su propio régimen.

El uso de neomacrólidos y/o antagonistas de los leucotrienos no es un criterio de exclusión para participar en el estudio y se mantendrá en el estudio, siempre que no haya cambios en los regimientos en las 4 semanas previas al estudio. Además, se permite el uso de terapia de mantenimiento con corticosteroides, siempre que no se hayan producido cambios en los regimientos en las 4 semanas previas al estudio.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes y todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres en edad fértil)

2. Pacientes que requieren el uso de los siguientes medicamentos:

   1. Un curso de esteroides sistémicos de más de 3 días para la exacerbación de la EPOC en las 4 semanas previas a la selección.
   2. Un ciclo de antibióticos para la exacerbación de la EPOC durante más de 7 días en las 4 semanas previas a la selección. NÓTESE BIEN; se permite el tratamiento de mantenimiento con macrólidos, sin cambios en la pauta en las 4 semanas previas al estudio.
   3. Inhibidores de la PDE4 (fosfodiesterasa-4) en las 4 semanas previas a la selección.
   4. Xantinas en las 4 semanas previas a la selección.
   5. Uso de antibióticos para una infección del tracto respiratorio inferior (por ejemplo, neumonía) en las 4 semanas previas a la selección.
3. Exacerbación de EPOC que requiera prescripción de corticoides sistémicos y/o antibióticos u hospitalización durante el período de preinclusión.
4. Pacientes tratados con bloqueadores beta no cardioselectivos en el mes anterior a la visita de selección o durante el período de preinclusión. Esos pacientes pueden ingresar al estudio después de la suspensión de los bloqueadores beta no selectivos y/o la ingesta de bloqueadores beta cardioselectivos durante al menos 10 días antes del primer día del estudio.
5. Pacientes tratados con antihistamínicos de acción prolongada a menos que se tomen en un régimen estable al menos 2 meses antes de la selección y se mantengan constantes durante el estudio, o si se toman como PRN (Pro Re Nata).
6. Pacientes que requieren terapia de oxígeno a largo plazo (al menos 12 horas diarias) para la hipoxemia crónica.
7. Trastornos respiratorios conocidos distintos de la EPOC que pueden afectar a la eficacia del fármaco del estudio según el criterio del investigador. Esto puede incluir, entre otros, deficiencia de alfa-1 antitripsina, tuberculosis activa, antecedentes de asma, cáncer de pulmón, bronquiectasias, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar y enfermedad pulmonar intersticial.
8. Cirugía pulmonar previa o intervenciones endoscópicas de reducción del volumen pulmonar.
9. Pacientes que tengan una afección cardiovascular clínicamente significativa como, entre otras, cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia ventricular izquierda clase III/IV de la NYHA, cardiopatía isquémica aguda en el último año anterior a la selección del estudio, antecedentes de arritmias cardíacas sostenidas o arritmias cardíacas sostenidas y arritmias cardíacas no sostenidas diagnosticadas en los últimos 6 meses (sostenidas significa que duran más de 30 segundos y/o terminan solo con acción externa, y/o conducen a colapso hemodinámico; no sostenidas significa > 3 latidos < 30 segundos, y/o terminan espontáneamente, y/o asintomáticos), bloqueos de alto grado de conducción de impulsos, pacientes con Desfribrilador Cardioversor Implantable (DCI).

10. Pacientes con fibrilación auricular (FA):

    1. Fibrilación auricular paroxística
    2. Persistente: el episodio de FA dura más de 7 días o requiere terminación mediante cardioversión, ya sea con medicamentos o mediante cardioversión de corriente continua (DCC) dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
    3. Persistente de larga duración definida por fibrilación auricular continua diagnosticada durante menos de 6 meses con o sin una estrategia de control del ritmo.
    4. Permanente: durante al menos 6 meses con una frecuencia ventricular en reposo ≥ 100/min controlada con una estrategia de control de frecuencia (es decir, β-bloqueador selectivo, bloqueador de los canales de calcio, colocación de marcapasos, digoxina o terapia de ablación).
11. Un ECG de 12 derivaciones anormal y clínicamente significativo que puede afectar la seguridad del paciente según el criterio del investigador. Los pacientes cuyo electrocardiograma (derivación ECG12) muestre QTcF >450 ms para hombres o QTcF >470 ms para mujeres en la visita de selección no son elegibles (no aplicable para pacientes con marcapasos).
12. Diagnóstico médico de glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga que, en opinión del investigador, impediría el uso de agentes anticolinérgicos.
13. Antecedentes de hipersensibilidad a los anticolinérgicos, agonista β2 o alguno de los excipientes contenidos en cualquiera de las formulaciones utilizadas en el ensayo que puedan generar contraindicaciones o afectar la eficacia del fármaco del estudio a juicio del investigador.
14. Anomalías de laboratorio clínicamente significativas que indican una enfermedad concomitante significativa o inestable que puede afectar la eficacia o la seguridad del fármaco del estudio según el criterio del investigador.
15. Pacientes con hipopotasemia (niveles de potasio sérico <3,5 mEq/L (o 3,5 mmol/L)) o hiperpotasemia no controlada según el criterio del investigador.
16. Enfermedad concurrente inestable: p. hipertiroidismo no controlado, diabetes mellitus no controlada u otra enfermedad endocrina; insuficiencia hepática significativa; insuficiencia renal significativa; enfermedad gastrointestinal no controlada (p. úlcera péptica activa); enfermedad neurológica no controlada; enfermedad hematológica no controlada; trastornos autoinmunes no controlados u otros que puedan afectar la eficacia o la seguridad del fármaco del estudio según el criterio del investigador.
17. Pacientes con cualquier antecedente de malignidad que probablemente resulte en una discapacidad significativa o que probablemente requiera una intervención médica o quirúrgica significativa dentro de los próximos seis meses (después de V1) o con malignidad por la cual actualmente están recibiendo radioterapia o quimioterapia.
18. Antecedentes de abuso de alcohol y/o abuso de sustancias/drogas en los 12 meses anteriores a la visita de selección.
19. Participación en otro ensayo clínico en el que se recibió el fármaco en investigación menos de 8 semanas antes de la visita de selección.
20. Pacientes con hipercapnia (≥6,5 kPa) en la gasometría arterial. En la visita de selección (V1), se comprobarán todos los criterios de exclusión.