L'effetto della broncodilatazione due volte al giorno rispetto a una volta al giorno sull'iperinflazione nei pazienti con BPCO durante le 24 ore. (BOTH)

Criterio di inclusione:

1. Adulti maschi e femmine (con un rapporto uguale tra i sessi non superiore al 35-65%) di età ≥ 40 anni con consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Pazienti che entrano in riabilitazione polmonare al CIRO.
3. Pazienti con diagnosi di BPCO da moderata a molto grave almeno 12 mesi prima della visita di screening (FEV1 post-broncodilatatore < 80% del valore normale previsto e FEV1/FVC post-broncodilatatore < 0,7 almeno 10-15 min dopo 4 puff (4 x 100 μg) di salbutamolo)
4. Pazienti con grave iperinflazione statica definita come volume residuo (body box) > 150% del previsto.
5. Attuali fumatori o ex fumatori con una storia di fumo di almeno 10 anni di pacchetto [pacchetto-anno = (numero di sigarette al giorno x numero di anni)/20].
6. Punteggio MMRC (scala di dispnea modificata del Medical Research Council) ≥ 2.
7. Atteggiamento collaborativo e capacità di utilizzare correttamente gli inalatori. L'uso di ICS (corticosteroidi per inalazione) non è un criterio di esclusione per la partecipazione allo studio e continuerà durante lo studio. Durante lo studio, i pazienti ricevono fluticasone in una dose equivalente del proprio regime.

L'uso di neomacrolidi e/o antagonisti dei leucotrieni non è un criterio di esclusione per la partecipazione allo studio e continuerà nello studio, a condizione che non vi siano cambiamenti nei reggimenti nelle 4 settimane precedenti lo studio. Inoltre, è consentito l'uso della terapia di mantenimento con corticosteroidi, a condizione che non si siano verificati cambiamenti nei reggimenti nelle 4 settimane precedenti lo studio.

Criteri di esclusione:

1. Le donne in gravidanza o in allattamento e tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta (es. donne in età fertile)

2. Pazienti che richiedono l'uso dei seguenti farmaci:

   1. Un ciclo di steroidi sistemici di durata superiore a 3 giorni per riacutizzazione della BPCO nelle 4 settimane precedenti lo screening.
   2. Un ciclo di antibiotici per la riacutizzazione della BPCO più lungo di 7 giorni nelle 4 settimane precedenti lo screening. NB; è consentito il trattamento di mantenimento dei macrolidi, senza alcuna modifica del regime nelle 4 settimane precedenti lo studio.
   3. Inibitori della PDE4 (fosfodiesterasi-4) nelle 4 settimane precedenti lo screening.
   4. Xantine nelle 4 settimane precedenti lo screening.
   5. Uso di antibiotici per un'infezione del tratto respiratorio inferiore (ad esempio polmonite) nelle 4 settimane precedenti lo screening.
3. Esacerbazione della BPCO che richiede prescrizioni di corticosteroidi sistemici e/o antibiotici o ricovero in ospedale durante il periodo di rodaggio.
4. Pazienti trattati con β-bloccanti non cardioselettivi nel mese precedente la visita di screening o durante il periodo di rodaggio. Tali pazienti possono entrare nello studio dopo la sospensione dei β-bloccanti non selettivi e/o l'assunzione di β-bloccanti cardioselettivi per almeno 10 giorni prima del primo giorno di studio.
5. Pazienti trattati con antistaminici a lunga durata d'azione a meno che non assunti a regime stabile almeno 2 mesi prima dello screening e da mantenere costanti durante lo studio, o se assunti come PRN (Pro Re Nata).
6. Pazienti che richiedono ossigenoterapia a lungo termine (almeno 12 ore al giorno) per ipossiemia cronica.
7. Disturbi respiratori noti diversi dalla BPCO che possono influire sull'efficacia del farmaco in studio secondo il giudizio dello sperimentatore. Questo può includere ma non è limitato a carenza di alfa-1 antitripsina, tubercolosi attiva, una storia di asma, cancro ai polmoni, bronchiectasie, sarcoidosi, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare e malattia polmonare interstiziale.
8. Precedenti interventi chirurgici ai polmoni o interventi endoscopici di riduzione del volume polmonare.
9. Pazienti con condizioni cardiovascolari clinicamente significative come, ma non limitate a, cardiopatia ischemica instabile, insufficienza ventricolare sinistra di classe NYHA III/IV, cardiopatia ischemica acuta nell'ultimo anno prima dello screening dello studio, storia di aritmie cardiache sostenute o sostenute e aritmie cardiache non sostenute diagnosticate negli ultimi 6 mesi (sostenute significa che durano più di 30 secondi e/o terminano solo con un'azione esterna, e/o portano a collasso emodinamico; non sostenute significano > 3 battiti < 30 secondi, e/o terminano spontaneamente, e/o asintomatici), blocchi di alto grado della conduzione impulsiva, pazienti con defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD).

10. Pazienti con fibrillazione atriale (FA):

    1. Fibrillazione atriale parossistica
    2. Persistente: l'episodio di FA dura più di 7 giorni o richiede la risoluzione mediante cardioversione, con farmaci o mediante cardioversione a corrente diretta (DCC) entro 6 mesi dallo screening.
    3. Persistente di lunga data come definito da fibrillazione atriale continua diagnosticata per meno di 6 mesi con o senza una strategia di controllo del ritmo.
    4. Permanente: per almeno 6 mesi con una frequenza ventricolare a riposo ≥ 100/min controllata con una strategia di controllo della frequenza (ad es. β-bloccante selettivo, calcio-antagonista, posizionamento di pacemaker, digossina o terapia ablativa).
11. Un ECG a 12 derivazioni anormale e clinicamente significativo che può influire sulla sicurezza del paziente secondo il giudizio dello sperimentatore. I pazienti il ​​cui elettrocardiogramma (derivazione ECG12) mostra QTcF >450 ms per i maschi o QTcF >470 ms per le femmine alla visita di screening non sono idonei (non applicabile per i pazienti con pacemaker).
12. Diagnosi medica di glaucoma ad angolo chiuso, ipertrofia prostatica o ostruzione del collo vescicale che, a parere dello sperimentatore, impedirebbe l'uso di agenti anticolinergici.
13. Storia di ipersensibilità agli anticolinergici, β2-agonisti o uno qualsiasi degli eccipienti contenuti in una qualsiasi delle formulazioni utilizzate nello studio che possono sollevare controindicazioni o influire sull'efficacia del farmaco in studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
14. Anomalie di laboratorio clinicamente significative che indicano una malattia concomitante significativa o instabile che può influire sull'efficacia o sulla sicurezza del farmaco in studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
15. Pazienti con ipokaliemia (livelli sierici di potassio <3,5 mEq/L (o 3,5 mmol/L)) o iperkaliemia incontrollata secondo il giudizio dello sperimentatore.
16. Malattia concomitante instabile: ad es. ipertiroidismo non controllato, diabete mellito non controllato o altra malattia endocrina; compromissione epatica significativa; insufficienza renale significativa; malattie gastrointestinali non controllate (ad es. ulcera peptica attiva); malattia neurologica incontrollata; malattia ematologica incontrollata; disturbi autoimmuni incontrollati o altri che possono influire sull'efficacia o sulla sicurezza del farmaco in studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
17. Pazienti con qualsiasi storia di tumore maligno che potrebbe causare una disabilità significativa o che potrebbe richiedere un intervento medico o chirurgico significativo entro i sei mesi successivi (dopo V1) o con tumore maligno per il quale sono attualmente sottoposti a radioterapia o chemioterapia.
18. Storia di abuso di alcol e/o abuso di sostanze/droghe nei 12 mesi precedenti la visita di screening.
19. Partecipazione a un altro studio clinico in cui il farmaco sperimentale è stato ricevuto meno di 8 settimane prima della visita di screening.
20. Pazienti con ipercapnia (≥6,5 kPa) nell'emogasanalisi. Alla visita di screening (V1), verranno controllati tutti i criteri di esclusione.