Klinická studie k vyhodnocení potenciální role ACTH gelu u pacientů se skleritidou (ATLAS)

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí, věk ≥ 18 let;
• Schopnost dát informovaný souhlas a zúčastnit se všech studijních návštěv;
• Nechte zkoušející určit diagnózu nenekrotizující skleritidy jako neinfekční;
• Mít aktivní scleirits, definované jako:
• Charakteristický klinický obraz aktivního onemocnění: bolestivý zánět, edém a citlivost na dotek vyzařující do čela, obočí, čelisti nebo dutin. Závažnost bolesti spojené se skleritidou bude založena na intenzitě bolesti, škále NRS.
• Zánět skléry v rozmezí od +1 do +3, jak bylo hodnoceno centrálním odečítacím centrem na základě standardizované stupnice pro hodnocení skleritidy.

a:

• nedostávají žádnou jinou léčbu; nebo,
• užíváte prednison (nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu) a/nebo alespoň 1 další systémové imunosupresivum;
• Máte přední skleritidu.
• Dostatečný zánět vyžadující systémovou léčbu nebo dlouhodobou regionální léčbu.
• Subjekty, o kterých se výzkumníci domnívají, že mohou potřebovat pouze krátkodobou lokální terapii, by neměli být zařazováni.
• Nejlépe korigovaná zraková ostrost (ETDRS metoda) 20/20 až 20/400 ve zkoumaném oku;
• Nejlépe korigovaná zraková ostrost (metoda ETDRS) 20/400 nebo lepší u druhého oka
• Musí mít rentgenový snímek hrudníku do 3 měsíců před zařazením bez známek malignity, infekce nebo fibrózy.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test z moči. Kromě toho musí sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním DVĚ z následujících adekvátních forem antikoncepce, když užívají studijní medikaci: perorální, injekční nebo implantabilní hormonální antikoncepce; podvázání vejcovodů; nitroděložní tělísko; bariérová antikoncepce se spermicidem; nebo partner po vasektomii.
• Muži musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (latexové kondomy) při sexuální aktivitě během užívání studovaného léčiva a po dobu 28 dnů po užití poslední dávky studovaného léčiva.
• Před screeningem studie musí být potenciální jedinci hodnoceni a vyšetřováni na infekční etiologii výzkumnými pracovníky, možná jako součást standardního klinického acre; všechna vyšetření k vyloučení infekčních příčin musí být provedena do 3 měsíců od screeningu studie ATLAS.
• Aktuálně aktivní a nekontrolovaná skleritida, která podle rozhodnutí zkoušejícího vyžaduje zahájení monoterapie kortikosteroidy (nebo ekvivalentu) nebo terapie prednisonem a imunomodulační terapie nebo injekce kortikosteroidů (periokulární); nebo skleritida u subjektů, u kterých je perorální kortikosteroid kontraindikován, relativně nebo absolutně.
• Důkaz aktivního neinfekčního zánětu skléry, který podle zkoušejícího vyžaduje terapii. Takový důkaz může být dokumentován klinickým vyšetřením, fotografií nebo pomocným testováním (např. B-scan ultrasonografie, fluoresceinová angiografie, optická koherentní tomografie). Pokud výzkumník určí, že stupeň zánětu lze monitorovat z hlediska regrese nebo progrese, může být kritérium zánětu splněno.
• Během prvních 6 měsíců studie neplánuje podstoupit elektivní operaci oka.
• Subjekty, u kterých se vyvinula skleritida jako oční projev základního systémového onemocnění, mohou být zařazeni do studie pouze v případě, že systémová terapie nebude v průběhu studie měněna. Pokud je v kterémkoli okamžiku studie potřeba změnit probíhající systémovou terapii (např. zvýšit dávku), subjekt bude muset studii opustit.
• Pokud je skleritida počátečním projevem základního systémového onemocnění a u subjektů je třeba zahájit systémovou terapii ve formě kortikosteroidů nebo imunomodulační terapii základního onemocnění, pak subjekty nebudou způsobilé k účasti ve studii.
• Subjekty s některou nebo všemi následujícími očními komplikacemi spojenými se skleritidou nebo sekundární k ní mohou být také způsobilé k zápisu:
• Důkaz aktivní přední uveitidy (definovaný jako +1 nebo více buněk v přední komoře nebo důkaz zánětu předního sklivce při vyšetření štěrbinovou lampou při prezentaci).
• Oční hypertenze, definovaná jako nitrooční tlak ≥ 21 mmHg.
• periferní keratitida; definovaná jako periferní intersticiální keratitida nebo ztenčení s ulcerózní nebo neulcerózní složkou.10
• Subjekty, které byly před zařazením na imunomodulační terapii (IMT), se mohou studie zúčastnit, pokud byly na stabilní dávce IMT (alespoň 4 týdny beze změny v dávkování IMT nebo přidání nových látek IMT).

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli významné oční onemocnění, které by mohlo ohrozit vidění studovaného oka. Patří mezi ně, ale nejsou omezeny na:

  • Diabetická retinopatie: proliferativní diabetická retinopatie (PDR) nebo neproliferativní diabetická retinopatie (NPDR), které ohrožují zrak.
  • Věkem podmíněné makulární degenerace;
  • Myopická degenerace s aktivní subfoveální choroidální neovaskularizací.
  • Stav pokročilého glaukomu po trabekulektomii nebo umístění trubice/chlopně

• Jakékoli z následujících ošetření během 90 dnů před dnem 0 nebo předpokládané použití kteréhokoli z následujících ošetření zkoumaného oka:

  • Intravitreální injekce (včetně, aniž by byl výčet omezující, steroidů nebo antivaskulárních endoteliálních růstových faktorů);
  • Zadní subtenonové steroidy.
• nitrooční chirurgie během 90 dnů před dnem 0 ve studovaném oku;
• Kapsulotomie během 30 dnů před dnem 0 ve studovaném oku;
• Jakákoli známá oční operace (včetně extrakce šedého zákalu nebo kapsulotomie) studovaného oka předpokládaná během prvních 180 dnů po dni 0;
• Přítomnost zadní skleritidy jako jediného typu skleritidy (bez současné přítomnosti jakéhokoli typu přední skleritidy;
• Nitrooční tlak ≥25 mmHg ve studovaném oku (subjekty s glaukomem udržované na ne více než 2 topických lécích s IOP
• Dilatace zornic neadekvátní pro kvalitní stereoskopickou fotografii fundu ve studovaném oku;
• Neprůhlednost médií, která by omezovala klinickou vizualizaci;
• Přítomnost jakékoli formy oční malignity ve studovaném oku, včetně choroidálního melanomu;
• Anamnéza herpetické infekce ve studovaném oku nebo adnexech;
• Přítomnost známé aktivní nebo neaktivní toxoplazmózy v každém oku;
• Přítomnost oční nebo periokulární infekce v každém oku;
• Účast v klinických studiích jiného hodnoceného léku nebo zařízení během 30 dnů před Dnem 0 nebo plánování účasti v klinických studiích jiného hodnoceného léku nebo zařízení během 180 dnů po Dni 0. To zahrnuje oční i neokulární klinické studie.
• Velká operace (včetně operace kloubu) do 8 týdnů před screeningem nebo plánovaná velká operace do 6 měsíců po randomizaci.
• Před léčbou jakoukoli buněčnou deplecí terapií, včetně zkoumaných látek nebo schválených terapií, některé příklady jsou CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 a anti-CD20.
• Léčba intravenózním gamaglobulinem, plazmaferézou nebo kolonou Prosorba do 6 měsíců od výchozího stavu.
• Imunizace živou/oslabenou vakcínou během 4 týdnů před výchozí hodnotou.
• Předchozí léčba ACTH během 3 měsíců ode dne 0 studijní návštěvy.
• Jakákoli předchozí léčba alkylačními činidly, jako je chlorambucil, nebo totální lymfoidní ozařování.

Výjimky pro obecnou bezpečnost:

• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na proteiny prasečího původu v anamnéze.
• Důkazy o závažném nekontrolovaném souběžném kardiovaskulárním (včetně anamnézy městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze), nervového systému (včetně myasthenia gravis), plicního (včetně obstrukční plicní nemoci), ledvin, jater, endokrinního systému (včetně adrenokortikální hyperfunkce a primární adrenokortikální insuficience, nekontrolovaného diabetes mellitus hypotyreóza), gastrointestinální onemocnění (včetně anamnézy nebo přítomnosti peptického vředu, komplikované divertikulitidy, ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby), sklerodermie nebo osteoporózy.
• Současné jaterní onemocnění stanovené hlavním zkoušejícím, pokud nesouvisí se zkoumaným primárním onemocněním.
• Známá aktivní současná nebo anamnéza rekurentních bakteriálních, virových, plísňových, mykobakteriálních nebo jiných infekcí (včetně, aniž by byl výčet omezující, tuberkulózy a atypického mykobakteriálního onemocnění, hepatitidy B a C a pásového oparu, ale s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek).
• Jakákoli závažná epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky během 4 týdnů od screeningu nebo perorálními antibiotiky během 2 týdnů před screeningem.
• Aktivní TBC vyžadující léčbu během předchozích 3 let. Subjekty by měly být vyšetřeny na latentní a/nebo aktivní TBC do jednoho měsíce od screeningu jako součást hodnocení zkoušejícím, aby se vyloučila infekční skleritida nebo uveitida před odesláním pacienta do studie. Pokud je pozitivní, měli by být pacienti před zahájením ACTH Gelu léčeni podle místních praktických pokynů. Subjekty léčené na TBC bez recidivy za 3 roky jsou povoleny.
• Primární nebo sekundární imunodeficience (v anamnéze nebo v současné době aktivní)
• Důkaz aktivního maligního onemocnění, zhoubné nádory diagnostikované během předchozích 5 let (včetně hematologických malignit a solidních nádorů, kromě bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, který byl excidován a vyléčen).
• Těhotné ženy nebo kojící (kojící) matky.
• Subjekty s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou metodu antikoncepce.
• Anamnéza zneužívání alkoholu, drog nebo chemikálií během 1 roku před screeningem.
• Neuropatie nebo jiné stavy, které by mohly interferovat s hodnocením bolesti, pokud se netýkají primárního vyšetřovaného onemocnění.

Laboratorní vylučovací kritéria (při screeningu):

• Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 2násobek horní hranice normy (ULN)
• Celkový bilirubin > 2krát ULN
• HbA1c > 10,0 %
• Bílé krvinky < 3,0 x 109/l (3000/mm3)
• Absolutní počet neutrofilů < 2,0 x 109/l (2000/mm3)
• Absolutní počet lymfocytů < 0,5 x 109/l (500/mm3)
• TSH > 4U/ml nebo vyšší než normální cut-off pro laboratoř provádějící test
• BMD (Bone Mineral Density) < -2,5 T skóre