Haploidentická alogenní transplantace periferní krve: Zkoumání exprese kontrolních imunitních regulátorů
17. října 2023 aktualizováno: Kenneth Meehan, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Haploidentická alogenní transplantace periferní krve: Klinické studie a laboratorní koreláty zkoumající exprese kontrolních imunitních regulátorů
Standardní režim Johnse Hopkinse bude použit u studovaných subjektů s použitím dárcovských kmenových buněk periferní krve spíše než dřeně.
Budou definovány klinické výsledky se zaměřením na imunitní rekonstituci se zaměřením na regulátory imunitních kontrolních bodů po související haploidentické transplantaci kmenových buněk.
Přehled studie
Postavení
Aktivní, ne nábor
Podmínky
Detailní popis
Navrhujeme klinickou studii k definování klinických koncových bodů, včetně přihojení štěpu, 100denního přežití a jednoho roku přežití (cíl č. 1).
Budeme charakterizovat výskyt, prevalenci a funkci imunitních kontrolních regulátorů v krvi a kostní dřeni pacientů po transplantaci (cíl č. 2).
Tyto laboratorní výsledky budeme korelovat s klinickými výsledky a výskytem GVHD.
Jako explorativní cíl u pacientů s GVHD a vyžadujících léčbu definujeme frekvenci/expresi exprese regulátoru kontrolního bodu a korelujeme tyto výsledky s odpovědí pacienta na terapii GVHD.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Odhadovaný)
20
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
New Hampshire
-
Lebanon, New Hampshire, Spojené státy, 03756
- Dartmouth Hitchcock Medical Center, Norris Cotton Cancer Center
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let až 75 let (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ano
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk: méně než 75 let
- Pacient musí být schválen k transplantaci ošetřujícím transplantačním lékařem. To zahrnuje dokončení jejich předtransplantačního zpracování podle pokynů standardního standardního provozního postupu (SOP) Dartmouth-Hitchcock Medical Center (DHMC) (DHMC SOP – Pre-transplant Evaluation of allogenního příjemce (příloha).
- Pacient musí mít onemocnění (uvedené níže), které reaguje na léčbu a o kterém se ošetřující transplantační lékař domnívá, že bude mít prospěch z alogenní transplantace kmenových buněk. Mezi nemoci patří:
- Akutní leukémie – akutní myeloidní leukémie, akutní lymfocytární leukémie
- Chronická leukémie – chronická myeloidní leukémie, chronická lymfocytární leukémie
- Myelodysplazie
- Myeloproliferativní porucha
- Myelofibróza
- Lymfom – Non-Hodgkinův lymfom nebo Hodgkinova choroba
- Porucha plazmatických buněk, včetně myelomu, Waldenstromova makroglobulinémie
- Dostupnost dárce – pacient musí mít identifikovaného PŘÍBUZNÉHO haplo-identického dárce
- Žádná infekce virem lidské imunodeficience nebo aktivní hepatitida B nebo C
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group: 0-2
- Předpokládaná difuzní kapacita oxidu uhelnatého (DLCO) větší nebo rovna 40 %.
- Ejekční frakce levé komory větší nebo rovna 40 %
- Sérový bilirubin < 2x horní hranice normy; transaminázy < 3x normální v době transplantace
- Žádná aktivní nebo nekontrolovatelná infekce
- U žen negativní těhotenský test, pokud má menstruaci
- Žádná závažná orgánová dysfunkce nevylučující transplantaci
- Žádný důkaz aktivní malignity, která by omezovala přežití pacienta na méně než 2 roky. (Pokud existuje nějaká otázka, může PI rozhodnout).
Kritéria vyloučení:
- Psychiatrická porucha nebo mentální nedostatek pacienta, který je dostatečně závažný na to, aby byl soulad s léčbou nepravděpodobný a znemožnil informovaný souhlas.
- Závažné očekávané onemocnění nebo selhání orgánů neslučitelné s přežitím po transplantaci kostní dřeně.
- Anamnéza refrakterní systémové infekce
ZPŮSOBILOST DÁRCŮ
- Lidský leukocytární antigen (HLA) haplo-identický shodný související.
- Dárce musí být zdravý a musí být ochoten sloužit jako dárce na základě standardních pokynů Národního programu dárců dřeně (NMDP) a DHMC SOP - Hodnocení dárců (příloha)
- Dárce nesmí mít žádné významné komorbidity, které by dárce vystavovaly výrazně zvýšenému riziku
- Pro dárce není žádné věkové omezení
- Informovaný souhlas musí být podepsán dárcem
KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ DÁRCŮ
- Budou použity pokyny NMDP pro kritéria vyloučení (příloha). Kromě toho NENÍ způsobilí následující dárci:
- Těhotná nebo kojící dárkyně
- HIV nebo aktivní Hep B nebo C u dárce
- Dárce nezpůsobilý pro příjem G-CSF a pro provedení aferézy
- Dárce s psychiatrickou poruchou nebo mentálním deficitem, který znemožňuje dodržování procedury a nemožný informovaný souhlas
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Kondiční režim Johnse Hopkinse
Cyklofosfamid, fludarabin, celkové ozáření těla, potlačení imunity včetně takrolimu a cellceptu, faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) a transplantace periferní krve
|
14,5 mg/kg po dobu 2 dnů (dny -6, -5) a poté 50 mg/kg po dobu dvou dnů (dny 3, 4)
30 mg/m2 denně po dobu 5 dnů
200 centigray (cGy) na jeden den (den -1)
1 mg IV denně (nebo perorální ekvivalent) upravené tak, aby bylo dosaženo hladiny mezi 5 a 15 ng/ml.
Pokud nejsou žádné známky GVHD, přerušte podávání takrolimu do 180. dne.
dávka 15 mg/kg po třikrát denně (maximální dávka 3 gramy/den).
Zastavte Cellcept 35. den po transplantaci.
5 mcg/kg/den počínaje 5. dnem a pokračovat, dokud absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1000/mcL po dobu 3 dnů.
cíl dávky buněk: < 5 x 106 antigenu krvetvorných progenitorových buněk CD34+ buněk/kg hmotnosti příjemce
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
100denní přežití
Časové okno: 100 dní po datu transplantace periferní krve
|
Definujte 100denní přežití subjektů
|
100 dní po datu transplantace periferní krve
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Regulátory imunitního kontrolního bodu - Incidence
Časové okno: 30., 60. a 90. den po transplantaci
|
Charakterizovat výskyt regulátorů imunitního kontrolního bodu (V-doména Ig supresor aktivace T-buněk, cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4 [CTLA], protein programované buněčné smrti 1 [PD-1]) během časného imunitního zotavení po alogenním transplantaci kmenových buněk.
|
30., 60. a 90. den po transplantaci
|
|
Myeloidní supresorové buňky (MDSC) po diagnóze Graft vs. Host Disease (GVHD) - exprese kontrolního regulátoru
Časové okno: Po transplantaci po dokončení studie nebo úmrtí, hodnoceno do 3 let po transplantaci
|
U pacientů s GVHD bude studijní tým definovat expresi regulátoru kontrolního bodu na MDSC
|
Po transplantaci po dokončení studie nebo úmrtí, hodnoceno do 3 let po transplantaci
|
|
MDSC po diagnóze GVHD - mononukleární buňky periferní krve
Časové okno: Po transplantaci po dokončení studie nebo úmrtí, hodnoceno do 3 let po transplantaci
|
U pacientů s GVHD bude studijní tým definovat mononukleární buňky periferní krve a myeloidní podskupiny.
|
Po transplantaci po dokončení studie nebo úmrtí, hodnoceno do 3 let po transplantaci
|
|
MDSC po diagnóze GVHD - myeloidní podskupiny pomocí průtokové cytometrie
Časové okno: Po transplantaci po dokončení studie nebo úmrtí, hodnoceno do 3 let po transplantaci
|
U pacientů s GVHD bude studijní tým definovat myeloidní podskupiny.
|
Po transplantaci po dokončení studie nebo úmrtí, hodnoceno do 3 let po transplantaci
|
|
MDSC po diagnóze GVHD - frekvence
Časové okno: Po transplantaci po dokončení studie nebo úmrtí, hodnoceno do 3 let po transplantaci
|
U pacientů s GVHD bude studijní tým definovat frekvenci MDSC.
|
Po transplantaci po dokončení studie nebo úmrtí, hodnoceno do 3 let po transplantaci
|
|
Regulátory imunitního kontrolního bodu – prevalence
Časové okno: 30., 60. a 90. den po transplantaci
|
Charakterizovat prevalenci imunitních kontrolních regulátorů (VISTA, CTLA-4, PD-1) během časného imunitního zotavení po alogenní transplantaci kmenových buněk.
|
30., 60. a 90. den po transplantaci
|
|
Regulátory imunitního kontrolního bodu – funkce
Časové okno: 30., 60. a 90. den po transplantaci
|
Průtoková cytometrie bude použita k charakterizaci funkce imunitních kontrolních regulátorů (VISTA, CTLA-4, PD-1) během časného imunitního zotavení po alogenní transplantaci kmenových buněk.
|
30., 60. a 90. den po transplantaci
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Kenneth Meehan, MD, Dartmouth-Hitchcock Medical Center
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Kekre N, Antin JH. Hematopoietic stem cell transplantation donor sources in the 21st century: choosing the ideal donor when a perfect match does not exist. Blood. 2014 Jul 17;124(3):334-43. doi: 10.1182/blood-2014-02-514760. Epub 2014 Jun 9. Erratum In: Blood. 2015 Feb 5;125(6):1048.
- Bayraktar UD, Champlin RE, Ciurea SO. Progress in haploidentical stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Mar;18(3):372-80. doi: 10.1016/j.bbmt.2011.08.001. Epub 2011 Aug 9.
- Parmesar K, Raj K. Haploidentical Stem Cell Transplantation in Adult Haematological Malignancies. Adv Hematol. 2016;2016:3905907. doi: 10.1155/2016/3905907. Epub 2016 May 30.
- Chang YJ, Zhao XY, Huang XJ. Immune reconstitution after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Apr;20(4):440-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.11.028. Epub 2013 Dec 4.
- Bashey A, Zhang X, Sizemore CA, Manion K, Brown S, Holland HK, Morris LE, Solomon SR. T-cell-replete HLA-haploidentical hematopoietic transplantation for hematologic malignancies using post-transplantation cyclophosphamide results in outcomes equivalent to those of contemporaneous HLA-matched related and unrelated donor transplantation. J Clin Oncol. 2013 Apr 1;31(10):1310-6. doi: 10.1200/JCO.2012.44.3523. Epub 2013 Feb 19.
- Solomon SR, Sizemore CA, Sanacore M, Zhang X, Brown S, Holland HK, Morris LE, Bashey A. Haploidentical transplantation using T cell replete peripheral blood stem cells and myeloablative conditioning in patients with high-risk hematologic malignancies who lack conventional donors is well tolerated and produces excellent relapse-free survival: results of a prospective phase II trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Dec;18(12):1859-66. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.06.019. Epub 2012 Aug 1.
- Ciurea SO, Zhang MJ, Bacigalupo AA, Bashey A, Appelbaum FR, Aljitawi OS, Armand P, Antin JH, Chen J, Devine SM, Fowler DH, Luznik L, Nakamura R, O'Donnell PV, Perales MA, Pingali SR, Porter DL, Riches MR, Ringden OT, Rocha V, Vij R, Weisdorf DJ, Champlin RE, Horowitz MM, Fuchs EJ, Eapen M. Haploidentical transplant with posttransplant cyclophosphamide vs matched unrelated donor transplant for acute myeloid leukemia. Blood. 2015 Aug 20;126(8):1033-40. doi: 10.1182/blood-2015-04-639831. Epub 2015 Jun 30.
- Luznik L, O'Donnell PV, Symons HJ, Chen AR, Leffell MS, Zahurak M, Gooley TA, Piantadosi S, Kaup M, Ambinder RF, Huff CA, Matsui W, Bolanos-Meade J, Borrello I, Powell JD, Harrington E, Warnock S, Flowers M, Brodsky RA, Sandmaier BM, Storb RF, Jones RJ, Fuchs EJ. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2008 Jun;14(6):641-50. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.03.005.
- Mielcarek M, Martin PJ, Leisenring W, Flowers ME, Maloney DG, Sandmaier BM, Maris MB, Storb R. Graft-versus-host disease after nonmyeloablative versus conventional hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2003 Jul 15;102(2):756-62. doi: 10.1182/blood-2002-08-2628. Epub 2003 Mar 27.
- Giralt S, Logan B, Rizzo D, Zhang MJ, Ballen K, Emmanouilides C, Nath R, Parker P, Porter D, Sandmaier B, Waller EK, Barker J, Pavletic S, Weisdorf D. Reduced-intensity conditioning for unrelated donor progenitor cell transplantation: long-term follow-up of the first 285 reported to the national marrow donor program. Biol Blood Marrow Transplant. 2007 Jul;13(7):844-52. doi: 10.1016/j.bbmt.2007.03.011. Epub 2007 May 24.
- Luznik L, Engstrom LW, Iannone R, Fuchs EJ. Posttransplantation cyclophosphamide facilitates engraftment of major histocompatibility complex-identical allogeneic marrow in mice conditioned with low-dose total body irradiation. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8(3):131-8. doi: 10.1053/bbmt.2002.v8.pm11939602.
- Ciurea SO, Mulanovich V, Saliba RM, Bayraktar UD, Jiang Y, Bassett R, Wang SA, Konopleva M, Fernandez-Vina M, Montes N, Bosque D, Chen J, Rondon G, Alatrash G, Alousi A, Bashir Q, Korbling M, Qazilbash M, Parmar S, Shpall E, Nieto Y, Hosing C, Kebriaei P, Khouri I, Popat U, de Lima M, Champlin RE. Improved early outcomes using a T cell replete graft compared with T cell depleted haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Dec;18(12):1835-44. doi: 10.1016/j.bbmt.2012.07.003. Epub 2012 Jul 11.
- Habicht A, Kewalaramani R, Vu MD, Demirci G, Blazar BR, Sayegh MH, Li XC. Striking dichotomy of PD-L1 and PD-L2 pathways in regulating alloreactive CD4(+) and CD8(+) T cells in vivo. Am J Transplant. 2007 Dec;7(12):2683-92. doi: 10.1111/j.1600-6143.2007.01999.x. Epub 2007 Oct 9.
- Schilbach K, Schick J, Wehrmann M, Wollny G, Simon P, Schlegel PG, Eyrich M. PD-1-PD-L1 pathway is involved in suppressing alloreactivity of heart infiltrating t cells during murine gvhd across minor histocompatibility antigen barriers. Transplantation. 2007 Jul 27;84(2):214-22. doi: 10.1097/01.tp.0000268074.77929.54. Erratum In: Transplantation. 2008 Mar 27;85(6):910. Perikles, Simon [corrected to Simon, Perikles].
- Blazar BR, Taylor PA, Panoskaltsis-Mortari A, Sharpe AH, Vallera DA. Opposing roles of CD28:B7 and CTLA-4:B7 pathways in regulating in vivo alloresponses in murine recipients of MHC disparate T cells. J Immunol. 1999 Jun 1;162(11):6368-77.
- Wallace PM, Johnson JS, MacMaster JF, Kennedy KA, Gladstone P, Linsley PS. CTLA4Ig treatment ameliorates the lethality of murine graft-versus-host disease across major histocompatibility complex barriers. Transplantation. 1994 Sep 15;58(5):602-10. doi: 10.1097/00007890-199409150-00013.
- Al-Chaqmaqchi H, Sadeghi B, Abedi-Valugerdi M, Al-Hashmi S, Fares M, Kuiper R, Lundahl J, Hassan M, Moshfegh A. The role of programmed cell death ligand-1 (PD-L1/CD274) in the development of graft versus host disease. PLoS One. 2013 Apr 4;8(4):e60367. doi: 10.1371/journal.pone.0060367. Print 2013.
- Le Mercier I, Chen W, Lines JL, Day M, Li J, Sergent P, Noelle RJ, Wang L. VISTA Regulates the Development of Protective Antitumor Immunity. Cancer Res. 2014 Apr 1;74(7):1933-44. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1506.
- Lines JL, Sempere LF, Broughton T, Wang L, Noelle R. VISTA is a novel broad-spectrum negative checkpoint regulator for cancer immunotherapy. Cancer Immunol Res. 2014 Jun;2(6):510-7. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-14-0072.
- Liu J, Yuan Y, Chen W, Putra J, Suriawinata AA, Schenk AD, Miller HE, Guleria I, Barth RJ, Huang YH, Wang L. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 May 26;112(21):6682-7. doi: 10.1073/pnas.1420370112. Epub 2015 May 11.
- Highfill SL, Rodriguez PC, Zhou Q, Goetz CA, Koehn BH, Veenstra R, Taylor PA, Panoskaltsis-Mortari A, Serody JS, Munn DH, Tolar J, Ochoa AC, Blazar BR. Bone marrow myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) inhibit graft-versus-host disease (GVHD) via an arginase-1-dependent mechanism that is up-regulated by interleukin-13. Blood. 2010 Dec 16;116(25):5738-47. doi: 10.1182/blood-2010-06-287839. Epub 2010 Aug 31.
- Messmann JJ, Reisser T, Leithauser F, Lutz MB, Debatin KM, Strauss G. In vitro-generated MDSCs prevent murine GVHD by inducing type 2 T cells without disabling antitumor cytotoxicity. Blood. 2015 Aug 27;126(9):1138-48. doi: 10.1182/blood-2015-01-624163. Epub 2015 Jul 16.
- Rieber N, Wecker I, Neri D, Fuchs K, Schafer I, Brand A, Pfeiffer M, Lang P, Bethge W, Amon O, Handgretinger R, Hartl D. Extracorporeal photopheresis increases neutrophilic myeloid-derived suppressor cells in patients with GvHD. Bone Marrow Transplant. 2014 Apr;49(4):545-52. doi: 10.1038/bmt.2013.236. Epub 2014 Jan 27.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
28. března 2018
Primární dokončení (Aktuální)
27. března 2023
Dokončení studie (Odhadovaný)
13. září 2025
Termíny zápisu do studia
První předloženo
8. ledna 2018
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
21. března 2018
První zveřejněno (Aktuální)
29. března 2018
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
18. října 2023
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
17. října 2023
Naposledy ověřeno
1. října 2023
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Onemocnění imunitního systému
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Lymfoproliferativní poruchy
- Lymfatická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Atributy nemoci
- Nemoci kostní dřeně
- Hematologická onemocnění
- Leukémie, lymfoidní
- Leukémie, B-buňka
- Chronické onemocnění
- Lymfom
- Leukémie
- Leukémie, myeloidní
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Leukémie, lymfocytární, chronická, B-buňky
- Leukémie, myeloidní, chronická, BCR-ABL pozitivní
- Myeloproliferativní poruchy
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory enzymů
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Antibakteriální látky
- Antibiotika, antineoplastika
- Antituberkulární látky
- Antibiotika, antituberkulo
- Inhibitory kalcineurinu
- Cyklofosfamid
- Fludarabin
- Takrolimus
- Kyselina mykofenolová
Další identifikační čísla studie
- D17170
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
NE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .