Kombinace acalabrutinibu s R-CHOP pro pacientský difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) (ACCEPT)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený DLBCL, exprimující CD20. Měl by být k dispozici dostatek diagnostického materiálu pro předání do centrální laboratoře pro profilování genové exprese a přezkoumání patologie.
• Měřitelné onemocnění minimálně 15 mm.
• Nebyl dříve léčen pro lymfom a je dostatečně způsobilý k tomu, aby podstoupil kombinovanou chemoimunoterapii s léčebným záměrem.
• Stádium IAX (hromadné definované jako průměr lymfatických uzlin > 10 cm) do stadia IV onemocnění a předpokládá se, že vyžaduje kompletní chemoterapii. Pacienti s non-bulky IE onemocněním nebudou způsobilí.
• ECOG výkonnostní stav 0-2 nebo 3, pokud je to přímo přisoudit lymfomu.
• Přiměřená funkce kostní dřeně s krevními destičkami > 100x109/l; neutrofily > 1,0x109/l při vstupu do studie, pokud nižší hodnoty nelze připsat lymfomu.
• Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu > 30 ml/min, (vypočteno pomocí vzorce Cockcrofta a Gaulta [(140-Věk) x Hmotnost (kg) x (1,04 (pro ženy) nebo 1,23 (pro muže))/Sérový kreatinin (µmolL) ].
• Sérový bilirubin < 35 μmol/l a transaminázy < 2,5x horní hranice normálu v době vstupu do studie
• Srdeční funkce dostatečná pro tolerování 300 mg/m2 doxorubicinu. Ke stanovení výchozí hodnoty LVEF rovné nebo vyšší než 55 % je vyžadován echokardiogram nebo MUGA před léčbou.
• Žádný souběžný nekontrolovaný zdravotní stav.
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
• Ve věku 16 let nebo více.
• Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží.
• Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Pacienti budou ze vstupu do studie vyloučeni, pokud budou splněna některá z následujících kritérií:

• Předchozí anamnéza léčeného nebo neléčeného indolentního lymfomu. Nově diagnostikovaní pacienti s DLBCL, u kterých bylo zjištěno, že mají také malobuněčnou infiltraci kostní dřeně nebo jiný diagnostický materiál (diskordantní lymfom), budou způsobilí.
• Pacienti, kteří byli imunizováni živou vakcínou během čtyř týdnů před zařazením, nebudou způsobilí.
• Diagnostika primárního lymfomu mediastina.
• Diagnostika primárního lymfomu centrálního nervového systému.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení v předchozích 6 měsících.
• Krvácející diatéza v anamnéze (např. hemofilie, von Willebrandova choroba).
• Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty (např. fenprokumon) do 7 dnů od první dávky acalabrutinibu. Nicméně pacienti užívající terapeutický nízkomolekulární heparin nebo nízkou dávku aspirinu budou způsobilí.
• Předchozí expozice inhibitoru BCR (např. inhibitorům Btk, fosfoinositid-3 kináze (PI3K) nebo inhibitorům Syk) nebo inhibitoru BCL-2 (např. ABT-199)
• Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
• Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Pacienti užívající inhibitory protonové pumpy, kteří přejdou na krátkodobě působící antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilí pro zařazení do této studie.
• Nekontrolovaná systémová infekce.
• Velký chirurgický zákrok v předchozích 4 týdnech první dávky studovaného léku. Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence před první dávkou studovaného léku.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4 definované funkční klasifikací New York Heart Association nebo korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms při screeningu.

• Sérologická pozitivita na hepatitidu B, C nebo známou infekci HIV. Podle standardní péče by před zahájením imunochemoterapie měly být známy výsledky sérologického vyšetření hepatitidy před zahájením léčby.

  • Pozitivní výsledky testu na chronickou infekci HBV (definovanou jako pozitivní sérologie HBsAg) nebudou uznatelné. Pacienti s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní celkový HBcAb) nebudou způsobilí. Pacienti, kteří mají po očkování ochranné titry povrchových protilátek proti hepatitidě B (HBsAb), budou způsobilí.
  • Pozitivní výsledky testů na hepatitidu C (sérologické testování protilátek proti HCV) nebudou uznatelné.
• Ženy, které jsou sexuálně aktivní a mohou mít děti, musí souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce nebo abstinence během studie a po dobu 12 měsíců po poslední léčebné dávce. Vysoce účinné formy antikoncepce jsou definovány v části 4.7.
• Kojící nebo těhotné ženy.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní a mohou zplodit děti, musí souhlasit s používáním vysoce účinných forem antikoncepce nebo abstinence během studie a po dobu 12 měsíců po poslední léčebné dávce. Vysoce účinné formy antikoncepce jsou definovány v části 4.7.
• Muži musí souhlasit s tím, že se během studie a 12 měsíců po poslední léčebné dávce zdrží darování spermatu.
• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které pravděpodobně ovlivňuje účast nebo může ohrozit schopnost dát informovaný souhlas.
• Předchozí malignita (jiná než DLBCL), s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 2 let nebo která neomezí přežití na < 2 roky . Poznámka: tyto případy je nutné projednat s SCTU.
• Malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, resekce žaludku nebo tenkého střeva, žaludeční bypass, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce nebo restrikce žaludku a bariatrické operace, jako je žaludeční bypass.
• Jakákoli imunoterapie do 4 týdnů od 1. dávky studie.
• Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.