Eine Kombination von Acalabrutinib mit R-CHOP für Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) (ACCEPT)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes DLBCL, das CD20 exprimiert. Es sollte ausreichend diagnostisches Material zur Verfügung stehen, das zur Erstellung von Genexpressionsprofilen und zur Überprüfung der Pathologie an ein Zentrallabor weitergeleitet werden kann.
• Messbare Krankheit von mindestens 15 mm.
• Bisher nicht wegen eines Lymphoms behandelt und fit genug, um eine Kombinationschemoimmuntherapie mit kurativer Absicht zu erhalten.
• Stadium IAX (Masse, definiert als Lymphknotendurchmesser > 10 cm) bis Stadium IV der Erkrankung und es wird davon ausgegangen, dass eine vollständige Chemotherapie erforderlich ist. Patienten mit nicht voluminöser IE-Erkrankung sind nicht förderfähig.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 oder 3, wenn dies direkt auf ein Lymphom zurückzuführen ist.
• Angemessene Knochenmarkfunktion mit Blutplättchen > 100 x 109/l; Neutrophile > 1,0 x 109/l bei Studieneintritt, es sei denn, niedrigere Zahlen sind auf ein Lymphom zurückzuführen.
• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, (berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault [(140-Alter) x Masse (kg) x (1,04 (für Frauen) oder 1,23 (für Männer))/Serumkreatinin (µmolL) ].
• Serumbilirubin < 35 μmol/l und Transaminasen < 2,5x Obergrenze des Normalwerts zum Zeitpunkt des Studieneintritts
• Ausreichende Herzfunktion, um 300 mg/m2 Doxorubicin zu tolerieren. Vor der Behandlung ist ein Echokardiogramm oder MUGA erforderlich, um eine Ausgangs-LVEF von mindestens 55 % festzustellen.
• Keine gleichzeitige unkontrollierte Erkrankung.
• Lebenserwartung > 3 Monate.
• Ab 16 Jahren.
• Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln.
• Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

• Vorgeschichte eines behandelten oder unbehandelten indolenten Lymphoms. Neu diagnostizierte Patienten mit DLBCL, bei denen auch eine kleinzellige Infiltration des Knochenmarks oder eines anderen diagnostischen Materials (diskordantes Lymphom) festgestellt wird, sind jedoch geeignet.
• Patienten, die innerhalb von vier Wochen vor der Aufnahme eine Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Diagnose des primären mediastinalen Lymphoms.
• Diagnose eines primären Lymphoms des zentralen Nervensystems.
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte in den letzten 6 Monaten.
• Blutungsdiathese in der Anamnese (z. B. Hämophilie, von-Willebrand-Krankheit).
• Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis von Acalabrutinib. Patienten, die therapeutisches niedermolekulares Heparin oder niedrig dosiertes Aspirin verwenden, sind jedoch geeignet.
• Vorherige Exposition gegenüber einem BCR-Inhibitor (z. B. Btk-Inhibitoren, Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) oder Syk-Inhibitoren) oder BCL-2-Inhibitor (z. B. ABT-199)
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitor/Induktor.
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf kurzwirksame H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umgestellt werden, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.
• Unkontrollierte systemische Infektion.
• Größere Operation in den vorangegangenen 4 Wochen der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn ein Proband eine größere Operation hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 msec beim Screening.

• Serologische Positivität für Hepatitis B, C oder bekannte HIV-Infektion. Gemäß Behandlungsstandard sollten vor Beginn der Immunchemotherapie die Ergebnisse der Hepatitis-Serologie vor Beginn der Therapie bekannt sein.

  • Positive Testergebnisse für eine chronische HBV-Infektion (definiert als positive HBsAg-Serologie) sind nicht förderfähig. Patienten mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positives Gesamt-HBcAb) sind nicht teilnahmeberechtigt. Patienten, die nach der Impfung schützende Titer von Hepatitis-B-Oberflächenantikörpern (HBsAb) aufweisen, kommen in Frage.
  • Positive Testergebnisse für Hepatitis C (serologischer HCV-Antikörpertest) sind nicht förderfähig.
• Frauen, die sexuell aktiv sind und Kinder bekommen können, müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Monate nach der letzten Behandlungsdosis hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung oder Abstinenz anzuwenden. Hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung sind in Abschnitt 4.7 definiert.
• Stillende oder schwangere Frauen.
• Männer, die sexuell aktiv sind und Kinder zeugen können, müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Monate nach der letzten Behandlungsdosis hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung oder Abstinenz anzuwenden. Hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung sind in Abschnitt 4.7 definiert.
• Männer müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Monate nach der letzten Behandlungsdosis auf eine Samenspende zu verzichten.
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die wahrscheinlich die Teilnahme beeinträchtigen oder die Fähigkeit beeinträchtigen könnten, eine Einverständniserklärung abzugeben.
• Frühere Malignität (außer DLBCL), mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen Krebsarten, von denen der Proband seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei ist oder die das Überleben nicht auf < 2 Jahre einschränken . Hinweis: Diese Fälle müssen mit SCTU besprochen werden.
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, Resektion des Magens oder Dünndarms, Magenbypass, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Mageneinschränkungen und bariatrische Chirurgie wie Magenbypass.
• Jede Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen nach der 1. Dosis der Studie.
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.