Una combinación de acalabrutinib con R-CHOP para pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) (ACCEPT)

Criterios de inclusión:

• DLBCL confirmado histológicamente, que expresa CD20. Debe haber suficiente material de diagnóstico disponible para enviar a un laboratorio central para el perfil de expresión génica y la revisión de la patología.
• Enfermedad medible de al menos 15 mm.
• Sin tratamiento previo por linfoma y lo suficientemente apto para recibir quimioinmunoterapia combinada con intención curativa.
• Estadio IAX (definido en masa como un diámetro de los ganglios linfáticos >10 cm) a estadio IV de la enfermedad y se considera que requiere un ciclo completo de quimioterapia. Los pacientes con enfermedad de EI no voluminosa no serán elegibles.
• Estado funcional ECOG 0-2 o 3 si esto es directamente atribuible al linfoma.
• Función adecuada de la médula ósea con plaquetas > 100x109/L; neutrófilos > 1,0x109/L al ingreso al estudio, a menos que las cifras más bajas sean atribuibles a linfoma.
• Aclaramiento de creatinina medido o calculado > 30ml/min, (calculado usando la fórmula de Cockcroft y Gault [(140-Edad) x Masa (kg) x (1.04 (para mujeres) o 1.23 (para hombres))/Creatinina Sérica (µmolL) ].
• Bilirrubina sérica < 35 μmol/L y transaminasas < 2,5 veces el límite superior de lo normal en el momento del ingreso al estudio
• Función cardíaca suficiente para tolerar 300 mg/m2 de doxorrubicina. Se requiere un ecocardiograma previo al tratamiento o MUGA para establecer una FEVI basal igual o superior al 55 %.
• Ninguna condición médica concurrente no controlada.
• Esperanza de vida > 3 meses.
• Mayor de 16 años.
• Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
• Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado.

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos de la participación en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios:

• Historia previa de linfoma indolente tratado o no tratado. Sin embargo, los pacientes recién diagnosticados con DLBCL que también tengan infiltración de células pequeñas en la médula ósea u otro material de diagnóstico (linfoma discordante) serán elegibles.
• Los pacientes que hayan recibido la inmunización con una vacuna viva dentro de las cuatro semanas anteriores a la inscripción no serán elegibles.
• Diagnóstico de linfoma mediastínico primario.
• Diagnóstico de linfoma primario del Sistema Nervioso Central.
• Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia, enfermedad de von Willebrand).
• Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de acalabrutinib. Sin embargo, serán elegibles los pacientes que utilicen heparina terapéutica de bajo peso molecular o aspirina en dosis bajas.
• Exposición previa a un inhibidor de BCR (p. ej., inhibidores de Btk, fosfoinositido-3 quinasa (PI3K) o inhibidores de Syk) o un inhibidor de BCL-2 (p. ej., ABT-199)
• Requiere tratamiento con un potente inhibidor/inductor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas de los receptores H2 de acción corta o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
• Infección sistémica no controlada.
• Cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o intervalo QT corregido (QTc) > 480 mseg en la selección.

• Positividad serológica para Hepatitis B, C o infección por VIH conocida. Según el estándar de atención, antes del inicio de la inmunoquimioterapia, los resultados de la serología de la hepatitis deben conocerse antes del comienzo de la terapia.

  • Los resultados positivos de la prueba para la infección crónica por VHB (definida como serología positiva para HBsAg) no serán elegibles. Los pacientes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y HBcAb total positivo) no serán elegibles. Serán elegibles los pacientes que tengan títulos protectores de anticuerpos de superficie contra la hepatitis B (HBsAb) después de la vacunación.
  • Los resultados positivos de la prueba de hepatitis C (prueba serológica de anticuerpos contra el VHC) no serán elegibles.
• Las mujeres que son sexualmente activas y pueden tener hijos deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos o abstinencia durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento. Las formas anticonceptivas altamente efectivas se definen en la Sección 4.7.
• Lactancia o mujeres embarazadas.
• Los hombres que son sexualmente activos y pueden engendrar hijos deben aceptar usar formas anticonceptivas altamente efectivas o abstinencia durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento. Las formas anticonceptivas altamente efectivas se definen en la Sección 4.7.
• Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la última dosis del tratamiento.
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda afectar la participación o que pueda comprometer la capacidad de dar su consentimiento informado.
• Neoplasia maligna previa (que no sea DLBCL), excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 2 años o que no limite la supervivencia a < 2 años . Nota: estos casos deben ser discutidos con SCTU.
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado, bypass gástrico, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como el bypass gástrico.
• Cualquier inmunoterapia dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del estudio.
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.