Połączenie acalabrutynibu z R-CHOP w leczeniu rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) u pacjenta (ACCEPT)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony DLBCL, wykazujący ekspresję CD20. Powinna być dostępna wystarczająca ilość materiału diagnostycznego do przekazania do centralnego laboratorium w celu profilowania ekspresji genów i przeglądu patologii.
• Mierzalna choroba co najmniej 15 mm.
• Nieleczony wcześniej z powodu chłoniaka i wystarczająco sprawny, aby otrzymać skojarzoną chemioimmunoterapię z zamiarem wyleczenia.
• Stopień IAX (objętość definiowana jako średnica węzłów chłonnych >10 cm) do stadium IV i uznaje się, że wymaga pełnego cyklu chemioterapii. Pacjenci z chorobą IZW nieobjętą masą nie kwalifikują się.
• Stan sprawności wg ECOG 0-2 lub 3, jeśli jest to bezpośrednio związane z chłoniakiem.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego z liczbą płytek > 100x109/L; neutrofili > 1,0x109/l na początku badania, chyba że niższe wartości można przypisać chłoniakowi.
• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny > 30 ml/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta i Gaulta [(140-wiek) x masa (kg) x (1,04 (dla kobiet) lub 1,23 (dla mężczyzn))/kreatynina w surowicy (µmol l) ].
• Stężenie bilirubiny w surowicy < 35 μmol/l i aminotransferaz < 2,5x górna granica normy w momencie włączenia do badania
• Czynność serca wystarczająca do tolerowania doksorubicyny w dawce 300 mg/m2. Aby ustalić wyjściową wartość LVEF równą lub większą niż 55%, konieczne jest wykonanie przed leczeniem echokardiogramu lub MUGA.
• Brak współistniejących niekontrolowanych schorzeń.
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
• Wiek 16 lat lub więcej.
• Chętny i zdolny do uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania, w tym do bezproblemowego połykania kapsułek.
• Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz wyrażenia świadomej zgody podpisanej i opatrzonej datą.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli zostaną spełnione którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Wcześniejsza historia leczonego lub nieleczonego chłoniaka indolentnego. Jednak nowo zdiagnozowani pacjenci z DLBCL, u których stwierdzono również naciek drobnokomórkowy szpiku kostnego lub inny materiał diagnostyczny (niezgodny chłoniak), będą się kwalifikować.
• Pacjenci, którzy otrzymali immunizację żywą szczepionką w ciągu czterech tygodni przed rejestracją, nie będą się kwalifikować.
• Rozpoznanie pierwotnego chłoniaka śródpiersia.
• Diagnostyka pierwotnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego.
• Historia udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Historia skazy krwotocznej (np. hemofilia, choroba von Willebranda).
• Wymaga lub otrzymuje antykoagulację warfaryną lub równoważnymi antagonistami (np. fenprokumonem) w ciągu 7 dni od pierwszej dawki acalabrutinibu. Jednak pacjenci stosujący terapeutyczną heparynę drobnocząsteczkową lub aspirynę w małej dawce będą się kwalifikować.
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor BCR (np. inhibitory Btk, kinazę fosfoinozytydu-3 (PI3K) lub inhibitory Syk) lub inhibitor BCL-2 (np. ABT-199)
• Wymaga leczenia silnym inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
• Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem). Pacjenci otrzymujący inhibitory pompy protonowej, którzy przestawili się na krótko działających antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, kwalifikują się do włączenia do tego badania.
• Niekontrolowana infekcja ogólnoustrojowa.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu ostatnich 4 tygodni po podaniu pierwszej dawki badanego leku. Jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z jakiejkolwiek toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed pierwszą dawką badanego leku.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub dowolna choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms podczas przesiewania.

• Pozytywny wynik serologiczny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, C lub znanego zakażenia wirusem HIV. Zgodnie ze standardem postępowania przed rozpoczęciem immunochemioterapii należy poznać wyniki badań serologicznych zapalenia wątroby.

  • Pozytywne wyniki testów na przewlekłą infekcję HBV (zdefiniowaną jako dodatni wynik serologiczny HBsAg) nie będą brane pod uwagę. Pacjenci z utajonym lub wcześniejszym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako ujemny HBsAg i dodatni całkowity HBcAb) nie będą się kwalifikować. Pacjenci, którzy po szczepieniu mają ochronne miana przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBsAb) po szczepieniu, będą kwalifikowani.
  • Pozytywne wyniki testów na zapalenie wątroby typu C (testy serologiczne na obecność przeciwciał HCV) nie będą brane pod uwagę.
• Kobiety aktywne seksualnie i mogące mieć dzieci muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji lub abstynencji podczas badania i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Wysoce skuteczne formy antykoncepcji opisano w punkcie 4.7.
• Karmiących piersią lub kobiet w ciąży.
• Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie i mogą spłodzić dzieci, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych form antykoncepcji lub abstynencji podczas badania i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczniczej. Wysoce skuteczne formy antykoncepcji opisano w punkcie 4.7.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia w trakcie badania i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczniczej.
• Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może mieć wpływ na uczestnictwo lub która może zagrozić zdolności do wyrażenia świadomej zgody.
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy (inny niż DLBCL), z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innego nowotworu, od którego pacjentka nie chorowała przez ≥ 2 lata lub który nie ograniczy przeżycia do < 2 lat . Uwaga: te przypadki muszą być omówione z SCTU.
• Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, pomostowanie żołądka, objawowe zapalenie jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub restrykcja żołądkowa oraz operacja bariatryczna, taka jak pomostowanie żołądkowe.
• Dowolna immunoterapia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki w badaniu.
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.