Molekulární profilování pokročilých sarkomů měkkých tkání (MULTISARC)

Randomizovaná fáze

Kritéria pro zařazení:

• věk ≥ 18 let,
• Histologie: sarkom měkkých tkání potvrzený sítí RRePS podle doporučení francouzské NCI
• Neresekabilní lokálně pokročilý a/nebo metastatický STS
• Žádná předchozí systémová léčba pokročilého onemocnění,
• ECOG ≤ 1
• Přiměřené hematologické a metabolické funkce: Hemoglobin > 9 g/dl a albumin > 30 g/l
• Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1.
• dostupnost vhodného zmrazeného archivního nádorového materiálu získaného z metastatické léze nebo pokročilého onemocnění (dříve neléčeného) nebo alespoň jedné léze, která může být biopsií pro výzkumné účely,
• Archivovaný FFPE blok vzorku vzorku nádoru získaného kdykoli během vývoje onemocnění pro účely výzkumu,
• nárok na systémovou léčbu první linie,
• Žádné předchozí nebo souběžné maligní onemocnění diagnostikované nebo léčené v posledních dvou letech před zařazením. Upozorňujeme, že pacienti s in situ karcinomem děložního čípku nebo adekvátně léčeným bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo adekvátně léčeným lokalizovaným karcinomem prostaty nebo jiným lokalizovaným karcinomem v udržovací léčbě mohou být zahrnuti, pokud neomezují hodnocení účinnosti systémové terapie první linie
• Účastník sociálního zabezpečení v souladu s francouzským právem,
• Dobrovolný podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli specifickým postupem studie (ICF1)

Kritéria vyloučení:

• Radiologický důkaz symptomatických nebo progresivních mozkových metastáz,
• Neschopnost polykat,
• Hlavní problém se střevní absorpcí,
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně,
• Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění (nekontrolovaná hypertenze, aktivní krvácivá diatéza nebo aktivní hepatitida B, C a HIV nebo aktivní autoimunitní onemocnění),
• Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účastnit se hodnocení nebo která by ohrozila dodržování protokolu,
• Jednotlivci zbavení svobody nebo umístěni pod opatrovnictví
• Těhotné nebo kojící ženy,
• Muži nebo ženy odmítající antikoncepci,
• Předchozí zápis do současného studia,
• Jakákoli kontraindikace chemoterapie první linie.

Dílčí zkoušky fáze II

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci již zapsaní do MULTISARC a randomizovaní/přepnutí do větve „NGS“,
• Stav výkonu ECOG < 1,
• Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1,
• Molekulární alterace identifikovaná molekulárním profilováním,
• Účastníci, kteří při zařazení dostali systémovou léčbu první linie,
• Účastníci musí mít pokročilé onemocnění a nesmějí být kandidáty na jiný schválený terapeutický režim, o kterém je známo, že poskytuje významný klinický přínos na základě úsudku zkoušejícího,
• Účastníci budou mít minimálně 21denní odstup od poslední chemoterapie nebo imunoterapie nebo jakékoli jiné farmakologické terapie a/nebo radioterapie před první dávkou studijní léčby,
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 3 dnů od zařazení a těhotenský test v séru/moči do 24 hodin před podáním studovaného léku,
• Ženy v fertilním věku a mužští účastníci s partnerkami v fertilním věku musí být ochotni používat dvě účinné formy antikoncepce (1 vysoce účinnou metodu a 1 bariérovou metodu), a to od začátku 3 týdnů před první dávkou hodnoceného přípravku až do 3 měsíců po přerušení studie.
• Účastník sociálního zabezpečení v souladu s francouzským právem,
• Dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas (ICF2) před jakýmkoli specifickým postupem studie.

Hlavní kritéria vyloučení:

• předchozí léčba cílenou terapií,
• Během fáze screeningu nevznikly žádné „cílené“ genomové změny, ať už kvůli chybějícím změnám, nebo kvůli nezpůsobilým vzorkům pro genomickou analýzu (MULTISARC),
• Účastníci s totální gastrektomií,
• větší chirurgický zákrok do 30 dnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu) nebo menší chirurgický zákrok do 14 dnů od vstupu do studie,
• Anamnéza přecitlivělosti na zkoumané léčivo (léky) nebo jeho pomocné látky,
• Radiologický důkaz symptomatických nebo progresivních mozkových metastáz,
• Účastník perorální antikoagulační léčby,
• Neschopnost polykat,
• Hlavní problém se střevní absorpcí,
• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení. Účastníci s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se sponzorem.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně,
• Změněná hematopoetická nebo orgánová funkce,
• Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) > 470 msec získaný ze 3 po sobě jdoucích EKG
• předchozí nebo aktuální malignity jiných histologií v posledních 2 letech, s výjimkou in situ karcinomu děložního čípku, a adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a karcinomu prostaty,
• Důkazy o závažném nebo nekontrolovaném systémovém onemocnění (nekontrolovaná hypertenze, aktivní krvácivá diatéza), aktivní nekontrolované systémové bakteriální, virové nebo plísňové infekci > stupeň 2 podle NCI CTCAE v5.0
• Chronická nebo aktivní hepatitida B nebo hepatitida C. Při screeningu bude provedeno vyšetření na povrchový antigen hepatitidy B (HBs Ag) a jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti HBc),
• Pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV),
• Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účastnit se hodnocení nebo která by ohrozila dodržování protokolu,
• Osoby zbavené svobody nebo umístěné pod opatrovnictví,
• Těhotné nebo kojící ženy.