Klinická studie vložek Dvectis ve srovnání s nulovým používáním vložek u pacientů s chronickou bolestí bederní páteře

1. Analyzované populace a počet subjektů

Před statistickou analýzou byly definovány 4 populace v souladu s protokolem studie:

1. Populace zahrnující všechny randomizované subjekty (ARS);
2. Populace všech pacientů s úmyslem léčit (ITT);
3. Populace pacientů bez závažné odchylky od plánu klinické studie
4. Bezpečnostní populace.

Každá analyzovaná populace byla založena na seznamu jejích členů. Ačkoli léčebná skupina mohla být obecně pro každého pacienta v jiné populaci odlišná (viz protokol studie a plán statistické analýzy), takový případ nenastal (protože všichni pacienti byli de facto zařazeni do skupiny, do které byli randomizováni ). Proto je skutečná léčebná skupina stejná jako randomizační léčebná skupina pro všechny pacienty. Tato skutečnost není dále v dokumentu diskutována.

1.1 Populace ARS

Zahrnuje všechny pacienty, kteří se účastnili klinické studie a byli randomizováni. Populace ARS byla použita pro souhrny demografických veličin a dalších veličin stanovených během návštěvy 1 za účelem popisu studované populace.

1.2 Populace ITT

V tomto případě byla tato populace totožná s populací ARS. Podle plánu neměla ITT zahrnovat ty pacienty s ARS, pro které nebyly k dispozici údaje o PI, a pacienty, kteří vstupovali do studie opakovaně. Takové okolnosti však zjištěny nebyly. Populace ITT představovala primární analyzovanou populaci pro hodnocení účinnosti.

1.3 Populace PPS

Podle statistického plánu měla PPS zahrnovat všechny pacienty s ITT kromě pacientů se závažnou odchylkou od plánu klinické studie; závažná odchylka zahrnuje:

• Nesplnění jednoho nebo více kritérií účasti;
• Chyba při přidělování léčby;
• Zdokumentované použití neautorizované souběžné medikace nebo léčby;
• Chybějící hodnota PI0;
• Více než 25 % chybějících hodnot PI.
• Závažné porušení léčebného režimu nebo jiná závažná odchylka od plánu klinické studie.

Monitorovací zprávy a zpráva o nesrovnalostech obsahovaly:

• Nebyl registrován žádný studijní předmět, který nesplnil kritérium účasti;
• Nebyl identifikován žádný studovaný subjekt s nesprávně přidělenou léčbou;
• Nebylo zdokumentováno žádné použití nepovolené souběžné léčby;
• Nechyběla žádná hodnota PI0;
• Pacienti 45, 53 a 94 ukončili studii předčasně; počet chybějících hodnot PI je přes 25 % (83 %).
• Následující pacienti porušili léčebný režim ve smyslu nedodržení minimální doby sezení na podložce (21, 23, 35, 42, 55, 57, 60, 72, 75, 76, 84, 86, 88).

U 16 zkoumaných subjektů tedy došlo k závažné odchylce od protokolu, tj. 15,7 %.

Populace PPS představovala sekundární analyzovanou populaci pro hodnocení účinnosti. Jeho úkolem bylo prokázat robustnost výsledků hlavních klinických studií. Z tohoto důvodu byla ve finálních analýzách pomocí PI použita (kromě ITT) srovnání účinnosti testované skupiny s kontrolní skupinou, aby bylo dosaženo potvrzení hlavních závěrů klinické studie.

1.4 Bezpečnost populace

Podle plánu měla bezpečnostní populace tvořit subjekty z ARS, s výjimkou těch, se kterými byl veškerý kontakt ztracen ihned po návštěvě 1, a těch, kteří byli zařazeni (ve skutečnosti) do jedné z testovaných skupin, ale nedostali vložku .Všem pacientům v testovaných skupinách byla podána vložka. S pacienty 53 a 94 byl ztracen veškerý kontakt a byli vyloučeni z bezpečnostní populace. Pacienti v bezpečnostní populaci byli analyzováni na základě léčebných skupin, do kterých byli skutečně zařazeni, bez ohledu na to, do jaké skupiny byli randomizováni.

1.6. Přehled analyzovaných populací a anamnézy pacientů (počty subjektů v léčebných skupinách a analyzované populace)

Dvectis Dvectis Bez léčby Total Single Double

Populace ARS 35 34 33 102 Populace ITT 35 34 33 102 Populace PPS 29 25 32 86 Populace pro bezpečnost 35 33 32 100

2 Chybějící data

V populačních analýzách ARS byly chybějící údaje považovány za chybějící podle plánu, tj. v souhrnech uvedeny jako celkové počty chybějících údajů; byly však vyloučeny z výpočtů jiných statistik. Ve skutečnosti je důležitá pouze doba sezení na podložce. Při všech analýzách veličin PI byla v souladu s plánem použita metoda dopočtu poslední pozorované hodnoty (Last Observation Carried Forward - LOCF). Plány na situaci, kdy bude PI1 chybět, nebyly využity, protože situace nenastala. Použití LOCF obecně také vede ke zkreslení, ale s ohledem na pozorovaný pokles hodnot PI během účasti pacienta ve studii v testovaných skupinách ve srovnání s referenční skupinou je takový přístup zjevně konzervativní. Pro vyhodnocení dotazníku Oswestry bylo plánováno využití LOCF především na úrovni individuálních otázek a také využití skórovacího manuálního postupu zohledňujícího případné chybějící hodnoty. Tento postup byl nad rámec administrace dat a činností statistické analýzy, protože dotazník vyhodnotil zkoušející a do záznamových listů pacientů zapsal pouze celkové skóre. Pokud chybělo celkové skóre, bylo zpracováno obdobně jako zpracování chybějících hodnot v populační analýze ARS (tj. pouze vyloučení z analýzy).

3 Sekvenční a závěrečná analýza

První sekvenční analýza byla provedena podle plánu prozatímní analýzy a vedla k časnému zastavení studie z důvodu účinnosti. Zpráva o výsledcích první sekvenční analýzy je součástí samostatného dokumentu. Poté byla provedena závěrečná analýza, která je uvedena v této zprávě.

4 Charakteristika shody předmětu studie a léčebného režimu

Pro popis studované populace v rámci sekvenční průběžné analýzy byly vypočteny a prezentovány souhrny demografických veličin, jak byly stanoveny před zahájením léčby, v rozsahu stanoveném plánem statistické analýzy. Souhrny byly předloženy pro příslušné léčebné skupiny (pro všechny 3 léčebné skupiny). Významnost rozdílů v těchto charakteristikách nebyla testována.

Dodržování léčebného režimu bylo hodnoceno výpočtem souhrnné statistiky pro průměrnou dobu používání přístroje v průběhu účasti ve studii.

Pro analyzovaná množství byla vypočtena souhrnná statistika pro příslušné léčebné skupiny a jako součet. Byla použita analyzovaná populace ARS.