PREVENCE CMP u pacientů s intracerebrálním krvácením, kteří přežili s fibrilací síní (PRESTIGE-AF)

Cévní mozková příhoda je celosvětově jedním z největších problémů veřejného zdraví. Očekává se, že její celospolečenský dopad bude v příštích desetiletích v důsledku stárnutí populace dále narůstat. Důležité je, že mrtvice je heterogenní onemocnění zahrnující různé podtypy s odlišnými mechanismy. Variabilita jednotlivých rizik vyžaduje, aby byly vyvinuty specifičtěji zacílené a lépe personalizované přístupy k přizpůsobení prevence mrtvice konkrétním typům mrtvice a jednotlivým pacientům.

Intracerebrální krvácení (ICH) je zvláště závažný typ cévní mozkové příhody postihující 10–15 % všech pacientů s cévní mozkovou příhodou. Důležité je, že ICH přináší ještě vyšší mortalitu a závažnější postižení než jiné typy mrtvice. Zatímco mechanismy ICH a ischemické cévní mozkové příhody jsou odlišné, mnoho rizikových faktorů je společných a pacienti jsou často vystaveni zvýšenému riziku jak ischemické cévní mozkové příhody, tak ICH.

Fibrilace síní (AF) je také rostoucí epidemií ve stárnoucí populaci a hlavní příčinou ischemické cévní mozkové příhody v důsledku tvorby trombů v srdci migrujících do intracerebrálních tepen a jejich uzavírání. Nejméně 20 % přeživších ICH také trpí FS, a jsou tak vystaveni zvláště vysokému riziku ischemické cévní mozkové příhody. Zatímco ischemické cévní mozkové příhodě u pacientů s ICH lze obecně mnohem účinněji předcházet perorální antikoagulací než antiagregačními látkami (APA), obavy z recidivy ICH u pacientů, kteří přežili ICH, jsou hlavní bariérou pro antikoagulaci. Nejlepší přístup k prevenci iktu u pacientů s ICH s FS není v současnosti znám. Současné klinické doporučené postupy, které jsou z velké části založeny na retrospektivních observačních studiích zkoumajících antikoagulaci antagonisty vitaminu K (VKA), buď doporučují zvážit antikoagulaci pouze u pacientů s nelobární lokalizací ICH, nebo při absenci důkazů z randomizovaných kontrolovaných studií upustit od dávat vůbec nějaká doporučení. Antikoagulace přímými perorálními antikoagulancii (DOAC) prokázala účinnost a bezpečnost v prevenci cévní mozkové příhody u FS. DOAC mohou být lepší alternativou k VKA zejména u pacientů s ICH, protože DOAC byly spojeny s o 50 % nižším rizikem ICH než VKA v předchozích klinických studiích prevence mrtvice u FS. Pacienti s předchozí ICH však byli z těchto studií vyloučeni.

Ačkoli tisíce přeživších ICH s FS každý rok na celém světě potřebují účinnou prevenci další cévní mozkové příhody, nejlepší antitrombotická terapie pro tyto pacienty není v současnosti známa. PRESTIGE-AF bude první dostatečně výkonná randomizovaná kontrolovaná studie, jejímž cílem je vyřešit dilema prevence cévní mozkové příhody u této náročné vysoce rizikové populace pacientů. Konkrétně odpoví na otázku, zda DOAC se svým dobře zdokumentovaným nižším rizikem intrakraniálních hemoragických komplikací ve srovnání s VKA poskytuje účinnější a stejně bezpečnou možnost prevence iktu u pacientů s ICH a FS ve srovnání s žádným antikoagulantem. Očekává se, že zjištění studie změní pokyny pro management a budoucí preventivní výzkum u pacientů, kteří přežili ICH s FS.

PREVENCE CMP u pacientů, kteří přežili intracerebrální krvácení (PRESTIGE-AF) otestuje, zda preventivní terapie DOAC (intervenční skupina) snižuje míru ischemické cévní mozkové příhody (nadřazenost) ve srovnání s žádnou antikoagulací (kontrolní skupina), aniž by nepřijatelně zvyšovala riziko recidivy ICH (ne -inferiorita) u pacientů s FS a předchozí ICH během 6 měsíců před zařazením.

Výzkumná otázka zní:

Snižuje preventivní léčba přímými perorálními antikoagulancii (intervenční skupina) četnost ischemických cévních mozkových příhod (nadřazenost) ve srovnání s nulovou antikoagulací (kontrolní skupina), aniž by nepřijatelně zvyšovala riziko recidivy intracerebrálního krvácení (non-inferiorita) u pacientů s fibrilací síní a předchozím intracerebrální krvácení do 6 měsíců před zařazením.

Cíle studie jsou:

Hlavním cílem je provést randomizovanou kontrolovanou studii k vyřešení dlouhotrvajícího dilematu prevence antitrombotické cévní mozkové příhody u pacientů, kteří přežili intracerebrální krvácení (ICH) s komorbidní fibrilací síní (FS). Konkrétně se bude zabývat otázkou, zda přímá perorální antikoagulancia (DOAC, intervence) poskytují účinnější možnost prevence ischemické cévní mozkové příhody a stejně bezpečnou možnost z hlediska recidivy ICH pro prevenci antitrombotické cévní mozkové příhody u pacientů, kteří nedávno přežili ICH, ve srovnání s žádnou antikoagulací. (tj. žádná antitrombotická nebo protidestičková léčba dle uvážení hlavního zkoušejícího).

Vedlejšími studijními cíli jsou:

• Zkoumat účinek antikoagulace s DOAC versus žádná antikoagulace na hlavní kardiovaskulární výsledky a mortalitu u pacientů s ICH s AF
• Porovnat účinek DOAC versus žádná antikoagulace na velké systémové a intrakraniální krvácení v této studované populaci
• Zkoumat účinek DOAC versus žádná antikoagulace na čistý klinický přínos u pacientů s ICH s AF

Průzkumné cíle jsou:

• Prozkoumat dopad DOAC vs. žádná antikoagulace na kvalitu života, kognici a psychickou morbiditu u pacientů s ICH a AF v průběhu času Design studie: PRESTIGE-AF je fáze 3b vedená zkoušejícím, multicentrická, paralelní skupina, prospektivní randomizovaná, otevřená, zaslepená klinická studie s hodnocením koncového bodu (PROBE) porovnávající DOAC (intervenční rameno) s žádnou antikoagulací (kontrolní rameno) u pacientů s nedávnou ICH a komorbidní FS.

Randomizace bude probíhat v poměru 1:1. Účastníci budou stratifikováni podle dvou faktorů: lobární a nelobární umístění ICH a pohlaví. Volba a dávka léčby DOAC, stejně jako použití souběžné medikace během studijní léčby, bude na uvážení hlavního zkoušejícího v rámci spektra schválených dávek označených pro prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s FS v Evropě podle Souhrnu údajů o přípravku (SmPC ). Kontrolní skupině nebude podávána žádná antikoagulancia, ale použití antiagregační látky je na uvážení hlavního zkoušejícího, který podle svého klinického úsudku zahájí (nebo nezahájí) podávání protidestičkového léku dle vlastního výběru.

Základní hodnocení bude zahrnovat zachycení demografie, klinických charakteristik, vitálních funkcí, anamnézy a doprovodných onemocnění účastníka, jakož i dokumentaci FS (předchozí anamnéza nebo nově zjištěná). Výsledky rutinních diagnostických testů před zařazením do studie budou rovněž shromažďovány pomocí elektronického formuláře kazuistiky. Rutinní data zobrazování mozku prováděná po ICH a před zařazením do studie budou také shromážděna na začátku.

Po randomizaci budou účastníci osobně sledováni v různých časových bodech (1, 6, 12, 24, 36 měsíců) po dobu až 3 let. Při každé návštěvě budou zachyceny výsledné události a nežádoucí události.