Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie k vyhodnocení KIN-2787 u účastníků s pozitivními solidními nádory s mutací BRAF a/nebo NRAS

31. srpna 2026 aktualizováno: Pierre Fabre Medicament

Otevřená multicentrická studie fáze 1/1b ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a protinádorové aktivity KIN-2787 u účastníků s pevnými nádory s pozitivní mutací BRAF a/nebo NRAS.

Účelem této studie je vyhodnotit bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetiku (PK) a předběžnou účinnost KIN-2787 u dospělých s pokročilými nebo metastatickými solidními nádory s mutací BRAF/NRAS.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Jedná se o dvoudílnou, otevřenou, multicentrickou studii s eskalací dávky a expanzí dávky u účastníků s nádory s pozitivní mutací BRAF a/nebo mutací NRAS navrženou tak, aby vyhodnotila bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku (PK) KIN-2787, inhibitor kinázy RAF s malou molekulou, pro stanovení doporučené dávky 2. fáze (RP2D) KIN-2787 a pro posouzení objektivní odpovědi na terapii KIN-2787 samotnou a v kombinaci s binimetinibem, mitogenem aktivovanou proteinkinázou (MEK) inhibitor.

Fáze rozšíření dávky (část B) posoudí bezpečnost a účinnost KIN-2787 v doporučené dávce a schématu u pacientů s rakovinou, která obsahuje mutace BRAF třídy II nebo III, včetně rakoviny plic, melanomu a dalších vybraných solidních nádorů.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

400

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Austrálie
    • New South Wales
      • Waratah, New South Wales, Austrálie, 2298
      • Wollstonecraft, New South Wales, Austrálie, 2065
        • Nábor
        • Melanoma Institute Australia
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Georgina Long, MD
        • Kontakt:
          • Florence Clampett
          • Telefonní číslo: +61299117200
    • Queensland
    • Victoria
      • Heidelberg, Victoria, Austrálie, 3084
    • Western Australia
      • Perth, Western Australia, Austrálie, 6009
  • Francie
      • Bordeaux, Francie
        • Nábor
        • Institut Bergonie
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Antonie Italiano, MD
      • Caen, Francie
        • Nábor
        • Centre François Baclesse
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Andreea Stefan, MD
      • Lille, Francie
        • Nábor
        • CHU de Lille
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Anthony Turpin, MD
        • Kontakt:
      • Lyon, Francie
        • Nábor
        • Centre Léon Bérard
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Philippe Cassier, MD
        • Kontakt:
      • Marseille, Francie
      • Nantes, Francie
        • Nábor
        • Chu Nantes-Hotel Dieu
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Stephanie Bordenave, MD
        • Kontakt:
      • Nice, Francie
        • Nábor
        • CHU de NICE - Hôpital Archet 2
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Henri Motaudie, MD
      • Paris, Francie
        • Nábor
        • APHP - Hôpital St Louis
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Celeste Lebbe, MD
        • Kontakt:
      • Pierre-Bénite, Francie
        • Nábor
        • Hospices Civiles de Lyon - Hôpital Lyon Sud
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Stephane Dalle, MD
        • Kontakt:
      • Poitiers, Francie
        • Nábor
        • CHU De Poitiers
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Nicolas Isambert, MD
        • Kontakt:
      • Toulouse, Francie, 31059
        • Nábor
        • Oncopole Claudius Regaud
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Cecile Pages Laurent, MD
      • Villejuif, Francie, 94805
        • Nábor
        • Gustave Roussy
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • David Planchard, MD
  • Itálie
      • Naples, Itálie, 80131
        • Nábor
        • Istituto Nazionale dei Tumori Fondazione G. Pascale
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Paolo A Ascierto, MD
  • Spojené státy
    • California
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90095
        • Nábor
        • UCLA
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Bartosz Chmielowski, MD
        • Kontakt:
      • Los Angeles, California, Spojené státy, 90025-6602
        • Nábor
        • The Angeles Clinic
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Omid Hamid, MD
        • Kontakt:
      • San Diego, California, Spojené státy, 92093
        • Nábor
        • University of California San Diego, Moores Cancer Center
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Shumei Kato, MD
        • Kontakt:
      • San Francisco, California, Spojené státy, 94143-2205
        • Nábor
        • University of California San Francisco
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Adil Daud, MD
        • Kontakt:
    • Colorado
      • Denver, Colorado, Spojené státy, 80218-1238
        • Nábor
        • Sarah Cannon Research Institute Denver
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Ryan Weight, MD
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Spojené státy, 32224
        • Nábor
        • Mayo Clinic - Florida
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Ruqin Chen, MD
        • Kontakt:
      • Orlando, Florida, Spojené státy, 32827
        • Nábor
        • Sarah Cannon Research Institute - Florida Cancer Specialists
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Cesar Perez Batista, MD
        • Kontakt:
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Spojené státy, 55905
        • Nábor
        • Mayo Clinic - Rochester
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Arkadiusz Dudek, MD
        • Kontakt:
    • New Jersey
      • Morristown, New Jersey, Spojené státy, 07960
        • Nábor
        • Atlantic Health
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Eric Whitman, MD
        • Kontakt:
      • New Brunswick, New Jersey, Spojené státy, 08901
        • Nábor
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Sarah Weiss, MD
        • Kontakt:
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10016
        • Nábor
        • NYU Langone
        • Kontakt:
          • CT.gov@nyulangone.org
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Janice Mehnert, MD
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Spojené státy, 44195
        • Nábor
        • Cleveland Clinic
        • Kontakt:
          • TaussigResearch@ccf.org
          • Telefonní číslo: 216-444-7923
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Dale Shepard, MD, PhD
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Spojené státy, 37203
        • Nábor
        • Sarah Cannon Research Institute-Tennessee Oncology
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Meredith McKean, MD
        • Kontakt:
          • Telefonní číslo: 1(844) 482-4812
    • Texas
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030
        • Zatím nenabíráme
        • MD Anderson
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Hussein Tawbi, MD
        • Kontakt:
    • Virginia
      • Fairfax, Virginia, Spojené státy, 22031
  • Tchaj-wan
      • Taipei, Tchaj-wan
        • Aktivní, ne nábor
        • National Taiwan University Hospital
  • Čína
      • Beijing, Čína, 100142
        • Aktivní, ne nábor
        • Beijing University Cancer Hospital
      • Shanghai, Čína, 200433
        • Aktivní, ne nábor
        • The Shanghai Pulmonary Hospital
    • Heilongjiang
      • Haerbin, Heilongjiang, Čína, 150081
        • Nábor
        • Harbin Medical University Cancer Hospital
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Yanqiao Zhang, MD
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Telefonní číslo: +86 13845120210
    • Shandong
      • Linyi, Shandong, Čína, 276001
        • Aktivní, ne nábor
        • Linyi Cancer Hospital
  • Španělsko
      • Barcelona, Španělsko
        • Nábor
        • Hospital Quiron Dexeus
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • María María González Cao, MD
      • Las Palmas de Gran Canaria, Španělsko
        • Nábor
        • Hospital Universitario Insular de Gran Canaria
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Delvys Rodríguez, MD
      • Madrid, Španělsko, 29009
        • Nábor
        • Hospital General Gregorio Marañón
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Telefonní číslo: + 34 915 86 81 15
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Antonio Calles Blanco, MD
      • Madrid, Španělsko, 28050
        • Nábor
        • START Madrid
        • Kontakt:
          • Telefonní číslo: +34 917 567 825
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Irene Moreno, MD
      • Valencia, Španělsko
        • Nábor
        • INCLIVA (Hospital Clinico de Valencia)
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Valentina Gambardella, MD
        • Kontakt:
    • Spain
      • Barcelona, Spain, Španělsko
        • Nábor
        • Arance
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Anna Arance
      • Madrid, Spain, Španělsko
        • Nábor
        • NEXT Quirónsalud Madrid
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Valentina Boni, MD
        • Kontakt:
      • Málaga, Spain, Španělsko
        • Nábor
        • H. Regional de Málaga
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Miguel A Berciano, MD
      • Seville, Spain, Španělsko
        • Nábor
        • H. Virgen Macarena
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Luis de la Cruz
        • Kontakt:
      • Valencia, Spain, Španělsko
        • Nábor
        • Berrocal
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Alfonso Berrocal
        • Kontakt:

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Poskytněte písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro studii.
  • Metastatický nebo pokročilý solidní nádor
  • Známá změna BRAF třídy I, třídy II nebo třídy III nebo melanom s mutací NRAS, jak bylo potvrzeno předchozí genomickou analýzou nádorové tkáně nebo ctDNA.
  • Měřitelné (část A a B) nebo hodnotitelné (pouze část A) onemocnění podle RECIST v1.1.
  • Stav výkonu ECOG 0-1
  • Přiměřená funkce orgánů měřená laboratorními hodnotami (kritéria uvedená v protokolu).
  • Schopný polykat, uchovávat a absorbovat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

  • Známí účastníci, kteří podstoupili lokální terapii buď chirurgickou a/nebo radiační terapií (účastníci s asymptomatickými neléčenými mozkovými metastázami mohou být způsobilí, pokud splňují určitá kritéria)
  • V části B Expanze dávky předchozí léčba jakoukoli schválenou nebo ve vývoji s malou molekulou BRAF-, MEK- nebo MAPK řízenou inhibiční terapií.
  • Onemocnění GI traktu způsobující neschopnost užívat perorální léky, malabsorpční syndrom, požadavek na nitrožilní výživu nebo nekontrolované zánětlivé onemocnění GI.
  • Aktivní, nekontrolovaná bakteriální, plísňová nebo virová infekce.
  • Účastník s pozitivním výsledkem testu na infekci SARS-CoV2, o kterém je známo, že má asymptomatickou infekci nebo je u něj podezření na SARS-CoV2, je vyloučen.
  • Ženy, které kojící nebo kojící nebo těhotné.
  • V části B Rozšíření dávky jsou vyloučeni pacienti s mutacemi BRAF třídy I.
  • Účastníci s jakýmkoli jiným aktivním léčeným maligním onemocněním během 3 let před zařazením

Kompletní kritéria pro zařazení a vyloučení jsou uvedena v protokolu klinické studie.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Sekvenční přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Monoterapie s eskalací dávky (část A1)
Eskalace dávky KIN-2787
Lék: KIN-2787
KIN-2787 bude podáván perorálně dvakrát denně ve 28denních cyklech
Ostatní jména:
  • exarafenib
Experimentální: Kombinovaná terapie se zvyšováním dávky (část A2)
Eskalace dávky KIN-2787 a binimetinibu
Lék: Kin-2787 a binimetinib
Kontinuální a zvyšování kohorty: Kin-2787 (exarafenib) a binimetinib budou podávány orálně dvakrát denně v 28denních cyklech Intermitentní kohorta: Kin-2787 bude podáván orálně dvakrát denně a binimetinib bude podáván dvakrát denně po dobu 5 dnů, 2 dny volno, 2 dny volno, 2 dny volno, 2 dny volno, 2 dny volna, 2 dny na 28 dní na 28 dní, 2 dny na 28 dní, 2 dny na 28 dní, 2 dny na 28 dní na 28 dní, 2 dny na 28 dní, 2 dny na 28denní cyklu.
Ostatní jména:
  • exarafenib a binimetinib
Experimentální: Monoterapie s expanzí dávky (část B1)
Rozšíření dávky hodnotící doporučenou dávku fáze 2 (RP2D) KIN-2787
Lék: KIN-2787
KIN-2787 bude podáván perorálně dvakrát denně ve 28denních cyklech
Ostatní jména:
  • exarafenib
Experimentální: Kombinovaná terapie se zvyšováním dávky (část B2)
Rozšíření dávky hodnotící doporučenou dávku fáze 2 (RP2D) KIN-2787 a binimetinibu
Lék: Kin-2787 a binimetinib
Kontinuální a zvyšování kohorty: Kin-2787 (exarafenib) a binimetinib budou podávány orálně dvakrát denně v 28denních cyklech Intermitentní kohorta: Kin-2787 bude podáván orálně dvakrát denně a binimetinib bude podáván dvakrát denně po dobu 5 dnů, 2 dny volno, 2 dny volno, 2 dny volno, 2 dny volno, 2 dny volna, 2 dny na 28 dní na 28 dní, 2 dny na 28 dní, 2 dny na 28 dní, 2 dny na 28 dní na 28 dní, 2 dny na 28 dní, 2 dny na 28denní cyklu.
Ostatní jména:
  • exarafenib a binimetinib

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Část A1 Monoterapie s eskalací dávky:
Časové okno: Zahájení podávání studovaného léku do 28 dnů po poslední dávce (až přibližně 18 měsíců)
Stanovit bezpečnost a snášenlivost perorálního podávání KIN-2787 včetně toxicit omezujících dávku (DLT) a identifikovat maximální tolerovanou dávku (MTD) a/nebo vhodnou dávku pro další klinické zkoumání v části B Rozšíření dávky.
Zahájení podávání studovaného léku do 28 dnů po poslední dávce (až přibližně 18 měsíců)
Část A2 Eskalace dávky: KIN-2787 + Kombinace binimetinibu
Časové okno: Zahájení podávání studovaného léku do 28 dnů po poslední dávce (až přibližně 18 měsíců)
Stanovit bezpečnost a snášenlivost perorálního podávání KIN-2787 + binimetinib včetně DLT a identifikovat MTD a/nebo vhodnou dávku pro další klinické zkoumání.
Zahájení podávání studovaného léku do 28 dnů po poslední dávce (až přibližně 18 měsíců)
V části B (rozšíření dávky) - míra kontroly onemocnění (DCR).
Časové okno: Zahájení podávání studovaného léku až do progrese onemocnění (až přibližně 36 měsíců)
Zahájení podávání studovaného léku až do progrese onemocnění (až přibližně 36 měsíců)
V části B (Dose Expansion) - trvání celkové odpovědi (DOR).
Časové okno: Zahájení podávání studovaného léku až do progrese onemocnění (až přibližně 36 měsíců)
Míra klinického přínosu, definovaná jako doba od počáteční odpovědi nádoru do dokumentované progrese nádoru
Zahájení podávání studovaného léku až do progrese onemocnění (až přibližně 36 měsíců)
V části B (Rozšíření dávky) - trvání stabilní nemoci.
Časové okno: Zahájení podávání studovaného léku až do progrese onemocnění (až přibližně 36 měsíců)
Zahájení podávání studovaného léku až do progrese onemocnění (až přibližně 36 měsíců)
V části B (Rozšíření dávky) - míra objektivní odpovědi (ORR) pomocí RECIST v1.1.
Časové okno: Zahájení léčby studovaným lékem až do progrese onemocnění (až přibližně 36 měsíců)
K posouzení předběžných důkazů protirakovinné aktivity KIN-2787 a (B2) KIN-2787 + binimetinib
Zahájení léčby studovaným lékem až do progrese onemocnění (až přibližně 36 měsíců)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Časové okno
Část A1 Eskalace dávky: Charakterizace PK vlastností a vlivu potravy na PK KIN-2787 včetně, ale bez omezení na tmax.
Časové okno: Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Část A1 Eskalace dávky: Charakterizace PK vlastností a účinku potravy na PK KIN-2787 včetně, ale bez omezení na AUC.
Časové okno: Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Část A1 Eskalace dávky: Charakterizace PK vlastností a vlivu potravy na PK KIN-2787 včetně, ale bez omezení na Cmax.
Časové okno: Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Část A2 Eskalace dávky: charakterizace PK vlastností KIN-2787 a binimetinibu v kombinaci včetně, ale bez omezení na Cmax.
Časové okno: Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Část A2 Eskalace dávky: charakterizace PK vlastností KIN-2787 a binimetinibu v kombinaci včetně, ale bez omezení na AUC.
Časové okno: Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Část A2 Eskalace dávky: charakterizace PK vlastností KIN-2787 a binimetinibu v kombinaci včetně, ale bez omezení na tmax.
Časové okno: Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Část B Rozšíření dávky: charakterizace PK vlastností KIN-2787 a pro (B2) KIN-2787 + binimetinib včetně, ale bez omezení na AUC.
Časové okno: Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Část B Rozšíření dávky: charakterizace PK vlastností KIN-2787 a pro (B2) KIN-2787 + binimetinib včetně, ale bez omezení na Cmax.
Časové okno: Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Část B Rozšíření dávky: charakterizace PK vlastností KIN-2787 a pro (B2) KIN-2787 + binimetinib včetně, ale bez omezení na tmax.
Časové okno: Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)
Zahájení studie léku prostřednictvím cyklu 5, kde každý cyklus trvá 28 dní (až přibližně 4 měsíce)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Pierre Fabre Medicament

Vyšetřovatelé

  • Studijní židle: Data Protection Officer, Pierre Fabre Laboratories

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

4. srpna 2021

Primární dokončení (Odhadovaný)

30. listopadu 2028

Dokončení studie (Odhadovaný)

30. března 2029

Termíny zápisu do studia

První předloženo

18. května 2021

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

28. května 2021

První zveřejněno (Aktuální)

4. června 2021

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

2. září 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

31. srpna 2026

Naposledy ověřeno

1. prosince 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • KN-8701
  • KIN 2787CI101 (Jiný identifikátor: Pierre Fabre Medicament)

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ano

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit