FOLFOXIRI Plus Cetuximab vs. FOLFOXIRI Plus Bevacizumab 1. linie u BRAF-mutovaného mCRC (AIO-KRK-0116)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta IV stadia UICC s metastázami (metastatický kolorektální karcinom [mCRC]); metastázy primárně neresekovatelné nebo pacientem odmítnutý chirurgický zákrok
• Stav RAS divokého typu tumoru (KRAS a NRAS exony 2, 3, 4) (prokázáno u primárního tumoru nebo metastázy)
• BRAF-mutantní (V600E) nádor (prokázán v primárním nádoru nebo metastáze)
• Věk ≥18 let
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Pacienti vhodní pro podávání chemoterapie
• Bylo získáno písemné prohlášení pacienta o souhlasu
• Odhadovaná délka života > 3 měsíce
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle RECIST 1.1 - kritéria (RTG hrudníku ve dvou rovinách nebo CT hrudníku a CT břicha 4 týdny nebo méně před randomizací)
• K dispozici primární nádorová tkáň a pacient souhlasí se skladováním a molekulárním a genetickým profilováním materiálu nádoru. Volitelně se provádí molekulární profilování krevních vzorků.
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) a muži musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních opatření (Pearl index <1) po dobu trvání studijní léčby a alespoň 6 měsíců po posledním podání studované medikace. Žena bude považována za osobu v plodném věku, pokud jí není ≥ 50 let a nemá přirozenou menopauzu po dobu alespoň 2 let nebo nebyla chirurgicky sterilizována.
• Přiměřená funkce kostní dřeně:
• Leukocyty ≥ 3,0 x 109/l s neutrofily ≥ 1,5 x 109/l
• Trombocyty ≥ 100 x 109/l,
• Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l (odpovídá 9 g/dl)
• Přiměřená funkce jater:
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN),
• ALT a AST ≤ 2,5 x ULN (v případě jaterních metastáz, ALT a AST ≤ 5 x ULN)
• INR < 1,5 a aPTT < 1,5 x ULN (pacienti bez antikoagulace). Terapeutická antikoagulace je povolena, pokud INR a aPTT zůstaly stabilní v terapeutickém rozmezí po dobu alespoň 2 týdnů.
• Přiměřená funkce ledvin:
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcrofta a Gaulta) ≥ 50 ml/min.
• Přiměřená srdeční funkce: EKG a echokardiogram s LVEF ≥ 55 %
• Žádná předchozí chemoterapie pro metastatické onemocnění (předchozí radioterapie metastáz/metastáz bez aplikace chemoterapie povolena za předpokladu, že jako cílová léze není vybrána žádná ozářená metastáza)
• Časový interval od posledního podání jakékoli předchozí neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie nebo radiochemoterapie ≥6 měsíců
• Jakákoli relevantní toxicita předchozích ošetření musí ustoupit na stupeň 0

Kritéria vyloučení:

• Srdeční selhání stupně III nebo IV (klasifikace NYHA)
• Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, balónková angioplastika (PTCA) se stentováním nebo bez něj během posledních 12 měsíců před randomizací
• Těhotenství (nepřítomnost těhotenství je nutné zjistit testem beta hCG) nebo kojení
• Zdravotní nebo psychologická poškození spojená s omezenou schopností dát souhlas nebo nedovolit provedení studie
• Dodatečná léčba rakoviny (chemoterapie, ozařování, imunitní terapie nebo hormonální léčba) během studijní léčby. Léčby, které jsou prováděny jako součást antroposofického nebo homeopatického léčebného přístupu, např. terapie jmelím, nepředstavují vylučovací kritérium.
• Předchozí chemoterapie kolorektálního karcinomu s výjimkou chemoterapie nebo radiochemoterapie podávané jako neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba s kurativním záměrem, ukončená ≥6 měsíců před vstupem do studie.
• Účast na klinické studii nebo experimentální medikamentózní léčbě během 30 dnů před zařazením do studie nebo během období 5 poločasů rozpadu látek podávaných v klinické studii nebo během experimentální medikamentózní léčby před zařazením do studie, v závislosti na období je nejdelší nebo současná účast v jiné klinické studii při účasti na studii
• Známá přecitlivělost nebo alergická reakce na kteroukoli z následujících látek: 5-fluorouracil, kyselina folinová, cetuximab, irinotekan, bevacizumab, oxaliplatina a chemicky příbuzné látky a/nebo přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku kterékoli z výše uvedených látek
• Známá přecitlivělost na CHO (buňky vaječníků čínského křečka) – buněčné produkty nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky
• Pacienti s potvrzenými mozkovými metastázami. V případě klinického podezření na mozkové metastázy je nutné před zařazením do studie provést kraniální CT nebo MRI k vyloučení mozkových metastáz.
• Akutní nebo subakutní střevní okluze nebo chronické zánětlivé onemocnění střev nebo chronický průjem v anamnéze.
• Symptomatická peritoneální karcinóza
• Těžké, nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny kostí
• Pacienti s aktivní infekcí (včetně potvrzené infekce HIV a/nebo HBV/HCV). V případě klinického podezření na přítomnost infekce HIV nebo HBV/HCV by měla být tato infekce před zařazením do studie vyloučena.
• Požadavek na imunizaci živou vakcínou během studijní léčby.
• Nekontrolovaná hypertenze
• Výrazná proteinurie (nefrotický syndrom)
• Arteriální tromboembolismus nebo těžké krvácení během 6 měsíců před randomizací (s výjimkou krvácení z tumoru před operací resekce tumoru)
• Hemoragická diatéza nebo tendence k trombóze
• Známý nedostatek DPD (není vyžadován specifický screening)
• Známý nedostatek glukuronidace (Gilbertův syndrom) (není vyžadován specifický screening)
• Anamnéza druhé malignity během 5 let před zařazením do studie nebo během účasti ve studii, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo cervikálního karcinomu in situ, pokud byly léčeny kurativním způsobem.
• Známá anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog
• Významné doprovodné onemocnění, zejména chronické onemocnění jater nebo ledvin, chronická zánětlivá nebo autoimunitní onemocnění, vylučující účast pacienta ve studii podle úsudku zkoušejícího.
• Absence nebo omezená způsobilost k právním úkonům