FOLFOXIRI Plus Cetuximab vs. FOLFOXIRI Plus Bevacizumab 1a linea nel mCRC con mutazione BRAF (AIO-KRK-0116)

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma del colon o del retto in stadio IV UICC confermato istologicamente con metastasi (carcinoma colorettale metastatico [mCRC]); metastasi principalmente non resecabili o chirurgia rifiutata dal paziente
• Stato del tumore RAS wild-type (esoni 2, 3, 4 di KRAS e NRAS) (dimostrato nel tumore primario o nella metastasi)
• Tumore mutante BRAF (V600E) (dimostrato nel tumore primario o nella metastasi)
• Età ≥18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Pazienti idonei alla somministrazione di chemioterapia
• Dichiarazione di consenso scritta del paziente ottenuta
• Aspettativa di vita stimata > 3 mesi
• Presenza di almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (radiografia del torace su due piani o TC del torace e TC addominale 4 settimane o meno prima della randomizzazione)
• Tessuto tumorale primario disponibile e il paziente acconsente alla conservazione e alla profilazione molecolare e genetica del materiale tumorale. Opzionalmente viene eseguita la profilazione molecolare dei campioni di sangue.
• Le donne in età fertile (FCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci (indice di Pearl <1) per la durata del trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Un soggetto di sesso femminile sarà considerato in età fertile a meno che non abbia ≥ 50 anni di età e sia in menopausa naturale da almeno 2 anni o sia stato sterilizzato chirurgicamente.
• Adeguata funzionalità del midollo osseo:
• Leucociti ≥ 3,0 x 109/L con neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
• Trombociti ≥ 100 x 109/L,
• Emoglobina ≥ 5,6 mmol/L (equivalente a 9 g/dL)
• Funzionalità epatica adeguata:
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN),
• ALT e ASAT ≤ 2,5 x ULN (in caso di metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 x ULN)
• INR < 1,5 e aPTT < 1,5 x ULN (pazienti senza terapia anticoagulante). L'anticoagulazione terapeutica è consentita se INR e aPTT sono rimasti stabili entro il range terapeutico per almeno 2 settimane.
• Funzionalità renale adeguata:
• Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (calcolata secondo Cockcroft e Gault) ≥ 50 ml/min.
• Funzionalità cardiaca adeguata: ECG ed ecocardiogramma con LVEF ≥ 55%
• Nessuna precedente chemioterapia per malattia metastatica (è consentita una precedente radioterapia di metastasi/metastasi senza l'applicazione di chemioterapia, a condizione che nessuna metastasi irradiata sia selezionata come lesione target)
• Intervallo di tempo dall'ultima somministrazione di qualsiasi precedente chemioterapia neoadiuvante/adiuvante o radiochemioterapia ≥6 mesi
• Eventuali tossicità rilevanti dei trattamenti precedenti devono essere diminuite al grado 0

Criteri di esclusione:

• Insufficienza cardiaca di grado III o IV (classificazione NYHA)
• Infarto del miocardio, angina pectoris instabile, angioplastica con palloncino (PTCA) con o senza stent negli ultimi 12 mesi prima della randomizzazione
• Gravidanza (l'assenza di gravidanza deve essere accertata con un beta hCG test) o allattamento
• Menomazioni mediche o psicologiche associate alla capacità limitata di dare il consenso o al non consentire la conduzione dello studio
• Trattamento aggiuntivo del cancro (chemioterapia, radioterapia, terapia immunitaria o trattamento ormonale) durante il trattamento in studio. Trattamenti condotti nell'ambito di un approccio terapeutico antroposofico o omeopatico, ad es. terapia del vischio, non rappresentano un criterio di esclusione.
• Precedente chemioterapia per il cancro del colon-retto, ad eccezione della chemioterapia o della radiochemioterapia somministrata come trattamento neoadiuvante o adiuvante con intento curativo, completata ≥6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• Partecipazione a uno studio clinico o trattamento farmacologico sperimentale nei 30 giorni precedenti l'inclusione nello studio o entro un periodo di 5 emivite delle sostanze somministrate in uno studio clinico o durante un trattamento farmacologico sperimentale prima dell'inclusione nello studio, a seconda di quale periodo è la partecipazione più lunga o simultanea a un altro studio clinico durante la partecipazione allo studio
• Ipersensibilità nota o reazione allergica a una qualsiasi delle seguenti sostanze: 5-fluorouracile, acido folinico, cetuximab, irinotecan, bevacizumab, oxaliplatino e sostanze chimicamente correlate e/o ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di una qualsiasi delle suddette sostanze
• Ipersensibilità nota a CHO (cellule ovariche di criceto cinese) - prodotti cellulari o altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti
• Pazienti con metastasi cerebrali confermate. In caso di sospetto clinico di metastasi cerebrali, deve essere eseguita una TC cranica o una risonanza magnetica per escludere metastasi cerebrali prima dell'inclusione nello studio.
• Storia di occlusione intestinale acuta o subacuta o malattia infiammatoria cronica intestinale o diarrea cronica.
• Carcinosi peritoneale sintomatica
• Ferite gravi, che non guariscono, ulcere o fratture ossee
• Pazienti con infezione attiva (inclusa infezione confermata da HIV e/o HBV/HCV). In caso di sospetto clinico della presenza di infezione da HIV o HBV/HCV, quest'ultima deve essere esclusa prima dell'inclusione nello studio.
• Requisito per l'immunizzazione con vaccino vivo durante il trattamento in studio.
• Ipertensione incontrollata
• Proteinuria marcata (sindrome nefrosica)
• Tromboembolia arteriosa o grave emorragia nei 6 mesi precedenti la randomizzazione (ad eccezione del sanguinamento tumorale prima dell'intervento di resezione tumorale)
• Diatesi emorragica o tendenza alla trombosi
• Carenza nota di DPD (screening specifico non richiesto)
• Carenza nota di glucuronidazione (sindrome di Gilbert) (screening specifico non richiesto)
• Storia di un secondo tumore maligno durante i 5 anni prima dell'inclusione nello studio o durante la partecipazione allo studio, ad eccezione di un carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ, se questi sono stati trattati curativamente.
• Storia nota di abuso di alcol o droghe
• Una malattia concomitante significativa, in particolare malattie epatiche o renali croniche, malattie infiammatorie croniche o malattie autoimmuni, che esclude la partecipazione del paziente allo studio secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Capacità giuridica assente o limitata