FOLFOXIRI Plus Cetuximab vs. FOLFOXIRI Plus Bevacizumab Erstlinientherapie bei BRAF-mutiertem mCRC (AIO-KRK-0116)

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes UICC-Stadium IV Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums mit Metastasen (metastasiertes kolorektales Karzinom [mCRC]); Metastasen primär nicht resezierbar oder Operation vom Patienten abgelehnt
• RAS-Wildtyp-Tumorstatus (KRAS- und NRAS-Exons 2, 3, 4) (Nachweis im Primärtumor oder Metastasierung)
• BRAF-mutierter (V600E) Tumor (Nachweis im Primärtumor oder Metastasierung)
• Alter ≥18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Patienten, die für die Verabreichung einer Chemotherapie geeignet sind
• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten eingeholt
• Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate
• Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion gemäß den RECIST 1.1 - Kriterien (Röntgenaufnahme des Brustkorbs in zwei Ebenen oder CT des Brustkorbs und CT des Abdomens 4 Wochen oder weniger vor der Randomisierung)
• Primärtumorgewebe verfügbar und der Patient stimmt der Lagerung und molekulargenetischen Profilerstellung des Tumormaterials zu. Optional wird ein molekulares Profiling von Blutproben durchgeführt.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) und Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmaßnahmen (Pearl-Index < 1) anzuwenden. Eine weibliche Testperson gilt als gebärfähig, es sei denn, sie ist ≥ 50 Jahre alt und hat seit mindestens 2 Jahren eine natürliche Menopause oder wurde chirurgisch sterilisiert.
• Ausreichende Knochenmarkfunktion:
• Leukozyten ≥ 3,0 x 109/l mit Neutrophilen ≥ 1,5 x 109/l
• Thrombozyten ≥ 100 x 109/l,
• Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/L (entspricht 9 g/dL)
• Ausreichende Leberfunktion:
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN),
• ALAT und ASAT ≤ 2,5 x ULN (bei Lebermetastasen ALAT und ASAT ≤ 5 x ULN)
• INR < 1,5 und aPTT < 1,5 x ULN (Patienten ohne Antikoagulation). Eine therapeutische Antikoagulation ist erlaubt, wenn INR und aPTT seit mindestens 2 Wochen stabil im therapeutischen Bereich liegen.
• Ausreichende Nierenfunktion:
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft und Gault) ≥ 50 ml/min.
• Ausreichende Herzfunktion: EKG und Echokardiogramm mit einer LVEF von ≥ 55 %
• Keine vorangegangene Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung (vorherige Bestrahlung von Metastasen/Metastasen ohne Anwendung einer Chemotherapie zulässig, sofern keine bestrahlte Metastase als Zielläsion ausgewählt wird)
• Zeitspanne seit der letzten Verabreichung einer vorangegangenen neoadjuvanten/adjuvanten Chemotherapie oder Radiochemotherapie ≥6 Monate
• Alle relevanten Toxizitäten früherer Behandlungen müssen auf Grad 0 abgeklungen sein

Ausschlusskriterien:

• Herzinsuffizienz Grad III oder IV (NYHA-Klassifikation)
• Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Ballonangioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent innerhalb der letzten 12 Monate vor Randomisierung
• Schwangerschaft (das Fehlen einer Schwangerschaft muss durch einen Beta-hCG-Test festgestellt werden) oder Stillzeit
• Medizinische oder psychische Beeinträchtigungen verbunden mit eingeschränkter Einwilligungsfähigkeit oder Nichtzulassung der Durchführung der Studie
• Zusätzliche Krebsbehandlung (Chemotherapie, Bestrahlung, Immuntherapie oder Hormonbehandlung) während der Studienbehandlung. Behandlungen, die im Rahmen eines anthroposophischen oder homöopathischen Behandlungsansatzes durchgeführt werden, z. Misteltherapie, stellen kein Ausschlusskriterium dar.
• Frühere Chemotherapie gegen Darmkrebs mit Ausnahme von Chemotherapie oder Radiochemotherapie, die als neoadjuvante oder adjuvante Behandlung mit kurativer Absicht verabreicht wurde und ≥ 6 Monate vor Beginn der Studie abgeschlossen wurde.
• Teilnahme an einer klinischen Studie oder experimentellen medikamentösen Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss oder innerhalb eines Zeitraums von 5 Halbwertszeiten der verabreichten Substanzen in einer klinischen Studie oder während einer experimentellen medikamentösen Behandlung vor Studieneinschluss, je nach Zeitraum am längsten ist, oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie während der Teilnahme an der Studie
• Bekannte Überempfindlichkeit oder allergische Reaktion auf einen der folgenden Stoffe: 5-Fluorouracil, Folinsäure, Cetuximab, Irinotecan, Bevacizumab, Oxaliplatin und chemisch verwandte Stoffe und/oder Überempfindlichkeit auf einen der sonstigen Bestandteile eines der oben genannten Stoffe
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen CHO (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) - Zellprodukte oder andere rekombinante menschliche oder humanisierte Antikörper
• Patienten mit bestätigten zerebralen Metastasen. Bei klinischem Verdacht auf Hirnmetastasen muss vor Studieneinschluss ein kraniales CT oder MRT zum Ausschluss von Hirnmetastasen durchgeführt werden.
• Vorgeschichte eines akuten oder subakuten Darmverschlusses oder einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung oder eines chronischen Durchfalls.
• Symptomatische Peritonealkarzinose
• Schwere, nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
• Patienten mit aktiver Infektion (einschließlich bestätigter HIV- und/oder HBV/HCV-Infektion). Bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen einer HIV- oder HBV/HCV-Infektion sollte letztere vor Studieneinschluss ausgeschlossen werden.
• Erfordernis der Immunisierung mit Lebendimpfstoff während der Studienbehandlung.
• Unkontrollierter Bluthochdruck
• Ausgeprägte Proteinurie (nephrotisches Syndrom)
• Arterielle Thromboembolie oder schwere Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung (mit Ausnahme von Tumorblutungen vor Tumorresektion)
• Hämorrhagische Diathese oder Thromboseneigung
• Bekannter DPD-Mangel (kein spezifisches Screening erforderlich)
• Bekannter Glucuronidierungsmangel (Gilbert-Syndrom) (kein spezifisches Screening erforderlich)
• Vorgeschichte eines zweiten Malignoms in den 5 Jahren vor Studieneinschluss oder während der Teilnahme an der Studie, mit Ausnahme eines Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Zervixkarzinoms in situ, wenn diese kurativ behandelt wurden.
• Bekannte Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Eine signifikante Begleiterkrankung, insbesondere chronische Leber- oder Nierenerkrankung, chronisch entzündliche oder Autoimmunerkrankungen, die nach Ermessen des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie ausschließt.
• Fehlende oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit