FOLFOXIRI Plus Cetuximab vs FOLFOXIRI Plus Bevacizumab 1ère intention dans le CCRm muté par BRAF (AIO-KRK-0116)

Critère d'intégration:

• Adénocarcinome du côlon ou du rectum de stade IV UICC confirmé histologiquement avec métastases (cancer colorectal métastatique [mCRC]); métastases majoritairement non résécables ou chirurgie refusée par le patient
• Statut tumoral RAS de type sauvage (KRAS et NRAS exons 2, 3, 4) (prouvé dans la tumeur primaire ou la métastase)
• Tumeur mutante BRAF (V600E) (prouvée dans la tumeur primaire ou la métastase)
• Âge ≥18 ans
• Statut de performance ECOG 0-1
• Patients aptes à l'administration de chimiothérapie
• Déclaration écrite de consentement du patient obtenue
• Espérance de vie estimée > 3 mois
• Présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 - (radiographie thoracique en deux plans ou scanner thoracique et scanner abdominal 4 semaines ou moins avant la randomisation)
• Tissu tumoral primaire disponible et consentement du patient au stockage et au profilage moléculaire et génétique du matériel tumoral. Le profilage moléculaire des échantillons de sang est éventuellement effectué.
• Les femmes en âge de procréer (FCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives efficaces (indice de Pearl <1) pendant la durée du traitement à l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Une femme sera considérée comme étant en âge de procréer sauf si elle est âgée de ≥ 50 ans et si elle a eu une ménopause naturelle depuis au moins 2 ans ou si elle a été stérilisée chirurgicalement.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse :
• Leucocytes ≥ 3,0 x 109/L avec neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
• Thrombocytes ≥ 100 x 109/L,
• Hémoglobine ≥ 5,6 mmol/L (équivalent à 9 g/dL)
• Fonction hépatique adéquate :
• Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN),
• ALAT et ASAT ≤ 2,5 x LSN (en cas de métastase hépatique, ALAT et ASAT ≤ 5 x LSN)
• INR < 1,5 et aPTT < 1,5 x LSN (patients sans anticoagulation). L'anticoagulation thérapeutique est autorisée si l'INR et l'aPTT sont restés stables dans l'intervalle thérapeutique pendant au moins 2 semaines.
• Fonction rénale adéquate :
• Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (calculée selon Cockcroft et Gault) ≥ 50 ml/min.
• Fonction cardiaque adéquate : ECG et échocardiogramme avec une FEVG ≥ 55 %
• Aucune chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique (radiothérapie antérieure des métastases/métastases sans application de chimiothérapie autorisée à condition qu'aucune métastase irradiée ne soit sélectionnée comme lésion cible)
• Intervalle de temps depuis la dernière administration de toute chimiothérapie ou radiochimiothérapie néoadjuvante/adjuvante antérieure ≥ 6 mois
• Toute toxicité pertinente des traitements précédents doit avoir diminué au grade 0

Critère d'exclusion:

• Insuffisance cardiaque de grade III ou IV (classification NYHA)
• Infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, angioplastie par ballonnet (ACTP) avec ou sans pose de stent au cours des 12 derniers mois avant la randomisation
• Grossesse (l'absence de grossesse doit être confirmée par un test bêta hCG) ou allaitement
• Déficiences médicales ou psychologiques associées à une capacité restreinte à donner son consentement ou à ne pas permettre la conduite de l'étude
• Traitement anticancéreux supplémentaire (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou traitement hormonal) pendant le traitement de l'étude. Traitements menés dans le cadre d'une approche thérapeutique anthroposophique ou homéopathique, par ex. traitement par le gui, ne représentent pas un critère d'exclusion.
• Chimiothérapie antérieure pour le cancer colorectal à l'exception de la chimiothérapie ou de la radiochimiothérapie administrée en tant que traitement néoadjuvant ou adjuvant à visée curative, terminée ≥ 6 mois avant d'entrer dans l'étude.
• Participation à une étude clinique ou à un traitement médicamenteux expérimental dans les 30 jours précédant l'inclusion dans l'étude ou dans une période de 5 demi-vies des substances administrées dans une étude clinique ou au cours d'un traitement médicamenteux expérimental avant l'inclusion dans l'étude, selon la période est la plus longue, ou la participation simultanée à une autre étude clinique tout en participant à l'étude
• Hypersensibilité connue ou réaction allergique à l'une des substances suivantes : 5-fluorouracile, acide folinique, cetuximab, irinotécan, bevacizumab, oxaliplatine et substances chimiquement apparentées et/ou hypersensibilité à l'un des excipients de l'une des substances susmentionnées
• Hypersensibilité connue aux CHO (cellules ovariennes de hamster chinois) - produits cellulaires ou autres anticorps recombinants humains ou humanisés
• Patients avec métastases cérébrales confirmées. En cas de suspicion clinique de métastases cérébrales, un scanner crânien ou une IRM doit être réalisé pour exclure les métastases cérébrales avant l'inclusion dans l'étude.
• Antécédents d'occlusion intestinale aiguë ou subaiguë ou de maladie intestinale inflammatoire chronique ou de diarrhée chronique.
• Carcinose péritonéale symptomatique
• Plaies, ulcères ou fractures osseuses graves qui ne cicatrisent pas
• Patients présentant une infection active (y compris une infection confirmée par le VIH et/ou le VHB/VHC). En cas de suspicion clinique de la présence d'une infection par le VIH ou le VHB/VHC, cette dernière doit être exclue avant l'inclusion dans l'étude.
• Exigence d'immunisation avec un vaccin vivant pendant le traitement à l'étude.
• Hypertension non contrôlée
• Protéinurie marquée (syndrome néphrotique)
• Thromboembolie artérielle ou hémorragie sévère dans les 6 mois précédant la randomisation (à l'exception d'un saignement tumoral avant la chirurgie de résection tumorale)
• Diathèse hémorragique ou tendance à la thrombose
• Déficit connu en DPD (dépistage spécifique non requis)
• Déficit connu en glucuronidation (syndrome de Gilbert) (dépistage spécifique non requis)
• Antécédents d'une seconde tumeur maligne au cours des 5 années précédant l'inclusion dans l'étude ou lors de la participation à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus, s'ils ont été traités de manière curative.
• Antécédents connus d'abus d'alcool ou de drogues
• Une maladie concomitante importante, notamment une maladie hépatique ou rénale chronique, des maladies chroniques inflammatoires ou auto-immunes, excluant la participation du patient à l'étude selon le jugement de l'investigateur.
• Capacité juridique absente ou restreinte