Účinnost INCMGA00012 u spinocelulárního karcinomu penisu (ORPHEUS) (ORPHEUS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti byli informováni o povaze studie a souhlasili s účastí ve studii a podepsali formulář informovaného souhlasu (ICF) před účastí na jakýchkoli aktivitách souvisejících se studií.
2. Mužští pacienti ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
3. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Očekávaná délka života ≥12 týdnů.
5. Histologicky ověřený PSqCC.
6. Lokálně pokročilé neresekabilní nebo metastatické stadium 4 PSqCC, které není vhodné k resekci s kurativním záměrem (T4 nebo N3 nebo M1).
7. Radiologický důkaz lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění.
8. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění nebo hodnotitelné onemocnění podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v.) 1.1.
9. Pacienti musí souhlasit s poskytnutím vzorku nádorové tkáně z metastatického ložiska nebo primárního nádoru v době vstupu do studie, s výjimkou pacientů, u kterých nelze získat biopsie nádoru (např. nepřístupný nádor nebo obavy o bezpečnost subjektu), kteří mohou předložit archivovaný vzorek nádoru pouze po dohodě se sponzorem. Je-li to proveditelné, bude pacientům také dána možnost poskytnout vzorek nádorové tkáně při progresi onemocnění z metastázy nebo primárního nádoru (pokud nelze získat biopsie nádoru pro nepřístupnou lézi nebo obavy o bezpečnost subjektu).
10. Ochota a schopnost poskytnout vzorky krve (tekutá biopsie) v době zařazení, po 2 cyklech studijní léčby (C3D1) a po PD nebo ukončení studie.

11. Přiměřená funkce orgánů:

    1. Hematologické: Počet bílých krvinek (WBC) > 3,0 x 109/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, počet krevních destiček ≥ 75,0 x 109/l a hemoglobin > 9,0 g/dl.
    2. Jaterní: Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (× ULN) (< 3 x ULN v případě Gilbertovy choroby); aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5krát × ULN (v případě jaterních metastáz ≤ 5 × ULN); Albumin > 2,5 mg/ml.
    3. Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN; střídavě měřená nebo vypočítaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu).
    4. Koagulace: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia.
12. Pacienti, kteří jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.
13. Subjekty by měly souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 180 dnů po poslední dávce studované léčby.
14. Pacienti, kteří dříve podstoupili chemoterapeutické režimy nebo radioterapii pro lokálně recidivující a/nebo metastatické onemocnění, nejsou vyloučeni, ale mohou být zahrnuti i pacienti, kteří dosud neužívali systémovou léčbu.
15. U předléčených pacientů byla poslední dávka chemoterapie podaná ≥ 28 dnů od vstupu do studie.

Kritéria vyloučení

1. Lokálně PSqCC kandidát na kurativní léčbu.
2. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 látkou.
3. Známá přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku přípravku INCMGA00012.
4. Příjem protinádorové léčby nebo účast v jiné intervenční klinické studii do 28 dnů před prvním podáním studovaného léku; 6 týdnů pro mitomycin C.
5. Radioterapie do 14 dnů od první dávky studijní léčby s následujícím upozorněním: 28 dnů pro radioterapii pánve.
6. Toxicita předchozí terapie, která se nevrátila na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu (s výjimkou jakéhokoli stupně alopecie a anémie nevyžadujících transfuzní podporu). Endokrinopatie, pokud je dobře řízena, není vyloučena a měla by být prodiskutována s lékařským monitorem sponzora.
7. Velký chirurgický zákrok (definovaný jako vyžadující celkovou anestezii) nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení studovaného léku nebo pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádného velkého chirurgického zákroku, nebo pacienti, kteří mohou během studie vyžadovat velký chirurgický zákrok.
8. Známé aktivní nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS), karcinomatózní meningitida nebo leptomeningeální onemocnění, jak je indikováno klinickými symptomy, mozkovým edémem a/nebo progresivním růstem. Pacienti s anamnézou metastáz do CNS nebo kompresí míchy jsou vhodní, pokud byli definitivně léčeni (např. radioterapie, stereotaktická chirurgie) a jsou klinicky stabilní bez antikonvulziv a steroidů po dobu alespoň 4 týdnů před randomizací.
9. Kardiovaskulární: pacienti, kteří mají do 6 měsíců od randomizace některý z následujících stavů: těžká/nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, symptomatická perikarditida, symptomatické městnavé srdeční selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association), cerebrovaskulární příhoda včetně tranzitorní ischemické ataky nebo symptomatická plicní embolie, bypass koronární/periferní arterie, pokračující srdeční dysrytmie podle National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 stupeň ≥2, včetně komorových arytmií – kromě benigních, předčasných komorových kontrakcí – supraventrikulární a nodální arytmie vyžadující kardiostimulátor nebo nekontrolované léky, jakákoliv abnormalita vedení vyžadující kardiostimulátor nebo jakákoliv srdeční arytmie nekontrolovaná léky.
10. Metabolické: Nekontrolovaná hyper/hypotyreóza nebo diabetes mellitus 1. typu (T1DM). Pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebudou ze studie vyloučeni. Pro tuto studii mohou být vhodní pacienti s kontrolovaným T1DM na stabilním inzulínovém režimu.
11. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo imunosupresivní léčba během sedmi dnů před zahájením studijní léčby.

12. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

    Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická steroidní substituční terapie (≤ 10 mg prednisonu denně) při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

13. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů.
14. Obdržel živou vakcínu do 28 dnů od plánovaného zahájení studovaného léku. Poznámka: Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
15. Aktivní/anamnéza pneumonitidy vyžadující léčbu steroidy nebo aktivní/intersticiální plicní onemocnění v anamnéze.
16. Aktivní nekontrolovaná infekce v době screeningu.
17. Latentní tuberkulóza zjištěná pozitivním TST s následným potvrzením pneumology.

18. Účastníci, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), pokud nejsou splněna všechna následující kritéria:

    1. počet CD4-pozitivních ≥ 300/μl;
    2. Nedetekovatelná virová zátěž;
    3. Příjem vysoce aktivní antiretrovirové terapie.
19. Aktivní virus hepatitidy A (HAV) (pozitivita na protilátky IgM HAV), virus hepatitidy B (HBV) (vhodní jsou pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky proti HBsAg [anti-HBsAg] při screeningu) nebo virus hepatitidy C (HCV) (pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě C [anti-HCV] jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce [PCR] je negativní na ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C [RNA]).
20. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu, nebo jiná malignita v anamnéze do 3 let od vstupu do studie, s výjimkou vyléčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, intraepiteliálního novotvaru prostaty nebo jiného neinvazivního nebo indolentního malignity nebo rakoviny, u kterých byl účastník bez onemocnění déle než 1 rok, po léčbě s léčebným záměrem.
21. Pacienti mají jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii.