Eficácia do INCMGA00012 no Carcinoma de Células Escamosas do Pênis (ORPHEUS) (ORPHEUS)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes foram informados sobre a natureza do estudo e concordaram em participar do estudo e assinaram o formulário de consentimento informado (TCLE) antes da participação em qualquer atividade relacionada ao estudo.
2. Pacientes do sexo masculino ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do TCLE.
3. Status de Desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Expectativa de vida ≥12 semanas.
5. PSqCC comprovado histologicamente.
6. PSqCC de estágio 4 irressecável ou metastático localmente avançado que não é passível de ressecção com intenção curativa (T4 ou N3 ou M1).
7. Evidência radiológica de doença localmente avançada ou metastática.
8. Os pacientes devem ter doença mensurável ou doença avaliável de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v.)1.1.
9. Os pacientes devem concordar em fornecer uma amostra de tecido tumoral de um local metastático ou do tumor primário no momento da entrada no estudo, com exceção dos pacientes cujas biópsias do tumor não podem ser obtidas (por exemplo, tumor inacessível ou preocupação com a segurança do sujeito) que podem enviar um arquivo espécime de tumor apenas mediante acordo do Patrocinador. Se possível, os pacientes também terão a opção de fornecer uma amostra de tecido tumoral na progressão da doença de metástase ou tumor primário (se as biópsias do tumor não puderem ser obtidas para lesões inacessíveis ou questões de segurança do paciente).
10. Vontade e capacidade de fornecer amostras de sangue (biópsia líquida) no momento da inclusão, após 2 ciclos de tratamento do estudo (C3D1) e após DP ou término do estudo.

11. Função adequada dos órgãos:

    1. Hematológicos: Contagem de glóbulos brancos (WBC) > 3,0 x 109/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥ 75,0 x109/L e hemoglobina > 9,0 g/dL.
    2. Hepática: Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (× LSN) (< 3 x LSN no caso de doença de Gilbert); aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤ 2,5 vezes × LSN (no caso de metástases hepáticas ≤ 5 × LSN); Albumina > 2,5 mg/mL.
    3. Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN; depuração de creatinina medida ou calculada alternadamente ≥30 mL/min com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional (a taxa de filtração glomerular [TFG] também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina).
    4. Coagulação: Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN e Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
12. Pacientes dispostos e capazes de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
13. Os indivíduos devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
14. Pacientes que receberam regimes de quimioterapia ou radioterapia anteriores para doença localmente recorrente e/ou metastática não são excluídos, mas pacientes sem tratamento sistêmico também podem ser incluídos.
15. Para pacientes pré-tratados, última dose de quimioterapia administrada ≥ 28 dias a partir da entrada no estudo.

Critério de exclusão

1. Localmente PSqCC candidato para tratamento curativo.
2. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
3. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de INCMGA00012.
4. Recebimento de terapia anticancerígena ou participação em outro estudo clínico intervencional dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo; 6 semanas para mitomicina C.
5. Radioterapia dentro de 14 dias da primeira dose do tratamento do estudo com a seguinte ressalva: 28 dias para radioterapia pélvica.
6. Toxicidade da terapia anterior que não recuperou para ≤ Grau 1 ou linha de base (com exceção de qualquer grau de alopecia e anemia que não requeira suporte transfusional). A endocrinopatia, se bem tratada, não é excludente e deve ser discutida com o monitor médico do Patrocinador.
7. Cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral) ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, ou pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte, ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o estudo.
8. Metástases ativas não controladas ou sintomáticas conhecidas do Sistema Nervoso Central (SNC), meningite carcinomatosa ou doença leptomeníngea conforme indicado por sintomas clínicos, edema cerebral e/ou crescimento progressivo. Pacientes com histórico de metástases no SNC ou compressão medular são elegíveis se tiverem sido tratados definitivamente (por exemplo, radioterapia, cirurgia estereotáxica) e estiverem clinicamente estáveis ​​sem anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos 4 semanas antes da randomização.
9. Cardiovascular: pacientes que apresentam qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após a randomização: angina grave/instável, infarto do miocárdio, pericardite sintomática, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classificação funcional III-IV da New York Heart Association), acidente vascular cerebral incluindo ataque isquêmico transitório ou embolia pulmonar sintomática, enxerto de bypass da artéria coronária/periférica, arritmias cardíacas em curso do National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 grau ≥2, incluindo, arritmias ventriculares -exceto para contrações ventriculares prematuras benignas-, arritmias supraventriculares e nodais que requeiram marca-passo ou não controladas com medicamentos, qualquer anormalidade de condução que requeira marca-passo ou qualquer arritmia cardíaca não controlada com medicamentos.
10. Metabólico: hiper/hipotireoidismo descontrolado ou diabetes mellitus tipo 1 (T1DM). Pacientes com hipotireoidismo estável na reposição hormonal não serão excluídos do estudo. Pacientes com DM1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis para este estudo.
11. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou terapia imunossupressora sete dias antes do início do tratamento do estudo.

12. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

    Nota: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de esteróides (≤ 10 mg de prednisona diariamente) para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

13. Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou de órgãos sólidos.
14. Recebeu uma vacina viva dentro de 28 dias do início planejado do medicamento do estudo. Nota: Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, catapora/zóster, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
15. Ativo/histórico de pneumonite que requer tratamento com esteroides ou ativo/histórico de doença pulmonar intersticial.
16. Infecção ativa não controlada no momento da triagem.
17. Tuberculose latente determinada por TT positiva seguida de confirmação por pneumologistas.

18. Participantes que sabidamente são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), a menos que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    1. contagem de CD4-positivo ≥ 300/μL;
    2. Carga viral indetectável;
    3. Recebendo terapia antirretroviral altamente ativa.
19. Vírus da hepatite A (HAV) ativo (positividade para anticorpo HAV IgM), vírus da hepatite B (HBV) (pacientes com teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e teste de anticorpo positivo para HBsAg [anti-HBsAg] na triagem são elegíveis) ou vírus da hepatite C (HCV) (pacientes com anticorpo positivo para hepatite C [anti-HCV] são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase [PCR] for negativa para o ácido ribonucléico [RNA] do vírus da hepatite C).
20. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo, ou história de outra malignidade dentro de 3 anos da entrada no estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular curado da pele, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata ou outro não invasivo ou indolente malignidade ou cânceres dos quais o participante está livre de doença por > 1 ano, após tratamento com intenção curativa.
21. Os pacientes têm qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, na opinião do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico.