Wirksamkeit von INCMGA00012 beim Plattenepithelkarzinom des Penis (ORPHEUS) (ORPHEUS)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten wurden über die Art der Studie informiert und haben der Teilnahme an der Studie zugestimmt und vor der Teilnahme an studienbezogenen Aktivitäten die Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnet.
2. Männliche Patienten ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF.
3. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Lebenserwartung ≥12 Wochen.
5. Histologisch gesichertes PSqCC.
6. Lokal fortgeschrittener nicht resezierbarer oder metastasierter PSqCC im Stadium 4, der nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet ist (T4 oder N3 oder M1).
7. Radiologischer Nachweis einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung.
8. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung oder eine auswertbare Erkrankung gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v.) 1.1 haben.
9. Die Patienten müssen zustimmen, zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie eine Tumorgewebeprobe von einer metastasierten Stelle oder dem Primärtumor zur Verfügung zu stellen, mit Ausnahme von Patienten, bei denen keine Tumorbiopsien entnommen werden können (z. B. unzugänglicher Tumor oder Sicherheitsbedenken), die eine archivierte einreichen können Tumorprobe nur nach Zustimmung des Sponsors. Wenn möglich, erhalten die Patienten auch die Möglichkeit, eine Tumorgewebeprobe bei Fortschreiten der Krankheit von Metastasen oder Primärtumoren abzugeben (wenn keine Tumorbiopsien für unzugängliche Läsionen oder Sicherheitsbedenken entnommen werden können).
10. Bereitschaft und Fähigkeit zur Bereitstellung von Blutproben (Flüssigbiopsie) zum Zeitpunkt der Aufnahme, nach 2 Zyklen der Studienbehandlung (C3D1) und nach PD oder Studienende.

11. Ausreichende Organfunktion:

    1. Hämatologisch: Leukozytenzahl (WBC) > 3,0 x 109/l, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 75,0 x 109/l und Hämoglobin > 9,0 g/dl.
    2. Leber: Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (× ULN) (< 3 x ULN im Fall von Gilbert-Krankheit); Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN (bei Lebermetastasen ≤ 5 x ULN); Albumin > 2,5 mg/ml.
    3. Nieren: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; alternativ gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min mit Kreatininwerten > 1,5 × institutioneller ULN (anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance kann auch die glomeruläre Filtrationsrate [GFR] verwendet werden).
    4. Gerinnung: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN und international normalisierte Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von liegen Antikoagulanzien.
12. Patienten, die bereit und in der Lage sind, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
13. Die Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
14. Patienten, die zuvor eine Chemotherapie oder Strahlentherapie wegen lokal wiederkehrender und/oder metastasierter Erkrankungen erhalten haben, sind nicht ausgeschlossen, aber Patienten, die keine systemische Behandlung erhalten haben, können ebenfalls eingeschlossen werden.
15. Bei vorbehandelten Patienten wurde die letzte Dosis der Chemotherapie ≥ 28 Tage nach Studieneintritt verabreicht.

Ausschlusskriterien

1. Lokaler PSqCC-Kandidat für eine kurative Behandlung.
2. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel.
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von INCMGA00012.
4. Erhalt einer Krebstherapie oder Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; 6 Wochen für Mitomycin C.
5. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung mit der folgenden Einschränkung: 28 Tage für die Strahlentherapie des Beckens.
6. Toxizität der vorherigen Therapie, die sich nicht auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt hat (mit Ausnahme von Alopezie und Anämie jeden Grades, die keine Transfusionsunterstützung erfordern). Eine gut behandelte Endokrinopathie ist kein Ausschlusskriterium und sollte mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen werden.
7. Größere Operation (definiert als Vollnarkose erforderlich) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Einnahme des Studienmedikaments, oder Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben, oder Patienten, die während der Studie möglicherweise eine größere Operation benötigen.
8. Bekannte aktive unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), karzinomatöse Meningitis oder leptomeningeale Erkrankung, wie durch klinische Symptome, Hirnödem und/oder fortschreitendes Wachstum angezeigt. Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen oder Nabelschnurkompression sind geeignet, wenn sie definitiv behandelt wurden (z. B. Strahlentherapie, stereotaktische Operation) und mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung klinisch stabil ohne Antikonvulsiva und Steroide sind.
9. Kardiovaskulär: Patienten, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung eines der folgenden Symptome auftritt: schwere/instabile Angina, Myokardinfarkt, symptomatische Perikarditis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III–IV der New York Heart Association), zerebrovaskulärer Vorfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke oder symptomatische Lungenembolie, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, anhaltende Herzrhythmusstörungen des National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 Grad ≥2, einschließlich ventrikulärer Arrhythmien – mit Ausnahme von gutartigen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen –, supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder nicht medikamentös kontrolliert werden können, jegliche Leitungsanomalien, die einen Herzschrittmacher erfordern oder jegliche Herzrhythmusstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert werden.
10. Stoffwechsel: Unkontrollierte Hyper-/Hypothyreose oder Diabetes mellitus Typ 1 (T1DM). Patienten mit einer unter Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit kontrolliertem T1DM unter stabiler Insulinbehandlung können für diese Studie in Frage kommen.
11. Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von sieben Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder immunsuppressive Therapie.

12. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).

    Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine Ersatztherapie mit physiologischen Steroiden (≤ 10 mg Prednison täglich) bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

13. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation.
14. Hat innerhalb von 28 Tagen vor dem geplanten Beginn des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken/Zoster, Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Influenza-Impfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
15. Aktive/Vorgeschichte einer Pneumonitis, die eine Behandlung mit Steroiden erfordert, oder aktive/Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
16. Aktive unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt des Screenings.
17. Latente Tuberkulose, festgestellt durch einen positiven TST, gefolgt von einer Bestätigung durch einen Pneumologen.

18. Teilnehmer, die bekanntermaßen HIV-positiv sind, sofern nicht alle der folgenden Kriterien erfüllt sind:

    1. CD4-positive Zahl ≥ 300/μl;
    2. Nicht nachweisbare Viruslast;
    3. Erhalten einer hochaktiven antiretroviralen Therapie.
19. Aktives Hepatitis-A-Virus (HAV) (Positivität für HAV-IgM-Antikörper), Hepatitis-B-Virus (HBV) (Patienten mit negativem Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test und einem positiven Antikörper gegen HBsAg [Anti-HBsAg]-Test beim Screening sind geeignet) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (Patienten mit einem positiven Antikörper gegen Hepatitis C [anti-HCV] sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion [PCR] negativ für Virus-Hepatitis-C-Ribonukleinsäure [RNA] ist).
20. Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert, oder Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt mit Ausnahme von geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata oder anderen nichtinvasiven oder indolenten Bösartigkeit oder Krebserkrankungen, von denen der Teilnehmer seit > 1 Jahr krankheitsfrei ist, nach Behandlung mit kurativer Absicht.
21. Die Patienten haben andere gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren würden.