Studie mit Afuresertib und Paclitaxel bei platinresistenten Eierstöcken (PROFECTA-II)

Einschlusskriterien:

1. 1. Weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt und in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, was die Bereitschaft beinhaltet, die in der Einverständniserklärung aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.
2. Muss eine Einverständniserklärung für die Verfahren und Tests auf Veränderungen des PI3K/AKT/PTEN-Signalwegs, BRCA1/2-Mutationen und/oder den Phospho-AKT-Spiegel abgeben. Die archivierte Tumorbiopsieprobe, die weniger als 1 Jahr gesammelt wurde, wird bevorzugt. Wenn keine archivierte Tumorprobe verfügbar ist, wird eine frische Biopsie empfohlen. Bei Patienten, die keine Tumorprobe zur Verfügung stellen oder keine frische Tumorbiopsie akzeptieren können, sollte der Sponsor bezüglich ihrer Eignung zur Teilnahme an dieser Studie konsultiert werden.
3. Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes hochgradiges seröses OC, endometrioides OC oder klarzelliges Ovarialkarzinom (einschließlich Eileiter- und primärem Peritonealkarzinom) haben. Karzinosarkom, Sarkom, muzinöser OC oder niedriggradiger seröser OC oder die anderen Histologien müssen ausgeschlossen werden.
4. Darf zuvor keine AKT- oder PI3K-Signalweg- oder mTOR-Inhibitoren erhalten haben.
5. Muss PROC haben (einschließlich Eileiter und primäres Peritonealkarzinom), definiert als Krankheit, die zwischen 1 und 6 Monaten nach der letzten Dosis der platinbasierten Erstlinientherapie (mindestens 3 Zyklen) rezidiviert oder während oder innerhalb von 6 Monaten fortschreitet oder rezidiviert der letzten Dosis von platinbasierten 2nd-5th-Line-Therapien.
6. Die OC-Patienten müssen 1 bis 5 vorherige Chemotherapien erhalten haben, einschließlich nicht mehr als einer Chemotherapie, nachdem PROC diagnostiziert wurde. Eine Kombinationstherapie mit zwei oder mehr Arzneimitteln gilt als eine Therapie, während eine Erhaltungstherapie als Fortsetzung der vorherigen systemischen Behandlung betrachtet wird.
7. Die Patienten sollten basierend auf der klinischen Beurteilung des Prüfarztes geeignete Kandidaten für die Behandlung mit wöchentlichem Paclitaxel als Einzelwirkstoff sein.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

9. Muss die folgenden Kriterien für hämatologische Parameter erfüllen:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Blutplättchen ≥ 100.000/µl
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
10. Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN (obere Grenze des Normalwerts) (bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 × ULN).
11. Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) muss < 2,5 × ULN der Institution sein. Bei Patienten mit Lebermetastasen muss AST/ALT < 5,0 × ULN der Institution sein.
12. Kreatinin innerhalb von 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance > 30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel (Anhang 1).
13. Toxizitäten der vorherigen Therapie (außer Alopezie) sollten gemäß NCI-CTCAE v5.0 auf weniger als oder gleich Grad 1 abgeklungen sein.
14. Die Patienten müssen über GI-Funktionen verfügen, die eine Resorption von Afuresertib ermöglichen würden.
15. Der Patient muss eine Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten haben.
16. Muss mindestens eine Läsion aufweisen, die die Definition einer messbaren Erkrankung gemäß den RECIST 1.1-Kriterien (Anhang 3) erfüllt.
17. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen, eine adäquate Empfängnisverhütung (Barrieremethode zur Empfängnisverhütung oder Abstinenz) anzuwenden. Wenn eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger wird oder vermutet, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
18. Muss für mindestens 2 Wochen ab Studientag 1 keine starken Inhibitoren oder Induktoren der CYP3A4 / 5-Behandlung haben, wie in Anhang 2 gezeigt.

Ausschlusskriterien:

1. 1. Primäre platinrefraktäre Erkrankung, definiert als „Krankheitsprogression während oder Rückfall innerhalb von 1 Monat nach der letzten Dosis der platinbasierten Erstlinientherapie“.
2. Bekannte oder vermutete Hirnmetastasen.
3. Erhalten von anderen therapeutischen Arzneimitteln gegen Krebs als Studienarzneimitteln.
4. Unkontrollierter Aszites.
5. Bekannte symptomatische oder drohende Nabelschnurkompression, es sei denn, der Patient hat eine definitive Behandlung dafür erhalten und weist Anzeichen einer klinisch stabilen Erkrankung auf.
6. Vorhandensein eines anderen aktiven Krebses innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen oder anderen Krebsarten in situ, die sich derzeit in vollständiger Remission befinden).
7. Vorgeschichte von Anfällen oder Zuständen, die zu Anfällen prädisponieren können, die antiepileptische Medikamente erfordern; arteriovenöse Fehlbildung des Gehirns; oder intrakraniale Raumforderungen wie Schwannome und Meningeome, die Ödeme oder Raumforderungen verursachen.
8. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber den sonstigen Bestandteilen von Afuresertib (Informationen zu den sonstigen Bestandteilen finden Sie in IB17).
9. Jede Erkrankung, bei der nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme nicht im besten Interesse des Patienten wäre (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte.
10. Jede medizinische Kontraindikation für die Anwendung von Paclitaxel.
11. Vorherige Strahlentherapie ≤ 15 Tage vor Studientag 1, mit Ausnahme einer einzelnen Fraktion der Strahlentherapie zu Linderungszwecken, die zulässig ist.
12. Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. B. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de Pointes).
13. Verlängertes korrigiertes QT-Intervall durch die Fridericia-Korrekturformel (QTcF) im Screening-EKG > 470 ms. Begleitmedikationen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern oder die mit Torsade de Pointes assoziiert sind, und die Einnahme während der Einnahme des Studienmedikaments nicht absetzen können.
14. Anamnese oder Anzeichen für eines der folgenden: schwere oder instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z. B. Lungenembolie, Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1 oder neu Herzkrankheit der Klassen III bis IV der York Heart Association.
15. Vorliegen einer unkontrollierten Hypertonie (systolischer Blutdruck [BD] > 160 mmHg oder diastolischer BD > 100 mmHg). Patienten mit Hypertonie in der Anamnese sind erlaubt, sofern der Blutdruck durch blutdrucksenkende Behandlung innerhalb dieser Grenzen kontrolliert wird.

16. Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positive Patienten mit 1 oder mehreren der folgenden:

    1. Keine hochaktive antiretrovirale Therapie erhalten
    2. Erhalt einer antiretroviralen Therapie, die mit dem Studienmedikament interferieren kann (konsultieren Sie den Sponsor für eine Überprüfung der Medikation vor der Aufnahme)
    3. CD4-Zellzahl < 350 basierend auf einem Test innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch
    4. Eine erworbene Immunschwäche-Syndrom-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings
17. Hatte eine größere Operation ≤ 30 Tage vor der ersten Studienbehandlung in Zyklus 1, Tag 1.
18. Vorhandensein einer Neuropathie Grad > 2.
19. Vorheriger Erhalt einer Chemotherapie, eines PARP-Inhibitors, Bevacizumab oder einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
20. Schwangere oder stillende Patientinnen.
21. Patienten mit einem hohen Risiko einer Tuberkuloseinfektion, basierend auf der klinischen Beurteilung des Prüfarztes, werden mit einem Tuberkulose-Screening-Test wie dem QuantiFERON® TB Gold In Tube Test (QFT-GIT) oder dem T-SPOT®.TB Test (T-Spot ).

22. Patienten mit aktiver Hepatitis B (positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C (positiver Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörpertest beim Screening) dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden. Notiz:

    • Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]-Test) sind teilnahmeberechtigt.
    • Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.