Studie nivolumabu a ipilimumabu u dětí a mladých dospělých s INI1-negativními rakovinami

Kritéria pro zařazení:

• Všichni účastníci musí mít jeden z následujících histologicky potvrzených nádorů při původní diagnóze nebo relapsu:

  • Vrstva 1

    • Maligní rhabdoidní tumor (MRT)
    • Rhabdoidní nádor ledviny (RTK)
    • Epiteloidní sarkom
    • Chordom (špatně diferencovaný nebo dediferencovaný)
    • Jiné INI1-negativní nebo SMARCA4-deficientní maligní nádory (se schválením PI)

  • Vrstva 2

    • Atypický teratoidní rhabdoidní tumor (ATRT)
    • Jiné INI1-negativní nebo SMARCA4-deficientní primární maligní nádory CNS (se schválením PI)

• Všichni účastníci musí mít vyšetření nádoru při původní diagnóze nebo relapsu, které ukazuje následující:

  • Ztráta INI1 potvrzená imunohistochemicky (IHC), OR
  • Molekulární potvrzení nádorové bialelické ztráty nebo mutace SMARCB1 (INI1), když je INI1 IHC nejednoznačný nebo nedostupný
  • Ztráta SMARCA4 potvrzená IHC nebo molekulárním potvrzením nádorové bialelické ztráty nebo mutace SMARCA4, když je SMARCA4 nejednoznačný nebo nedostupný
• Recidivující nebo refrakterní onemocnění a žádné standardní možnosti léčby podle místně nebo regionálně dostupných standardů péče a podle uvážení ošetřujícího lékaře
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno v kritériích RECIST v1.1 (Stratum 1) nebo RANO (Stratum 2)
• Karnofsky výkonnostní stav ≥ 50 % pro účastníky ≥ 16 let a Lansky výkonnostní stav ≥ 50 % pro účastníky

• Účastníci se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protirakovinné terapie. Účastníci musí splnit následující minimální vymývací období před prvním dnem studijní léčby:

  • Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 14 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie

  • Radioterapie

    • Nejméně 14 dní po lokální paliativní XRT (malý port)
    • Po předchozí TBI, kraniospinálním XRT nebo pokud > 50% ozáření pánve musí uplynout alespoň 90 dní
    • Při jiném podstatném ozáření BM musí uplynout alespoň 42 dní
    • Od poslední radionuklidové terapie musí uplynout alespoň 42 dní (např. samarium nebo radium)
  • Biologická léčba malými molekulami: Nejméně 7 dní po poslední dávce nemonoklonálního biologického činidla
  • Monoklonální protilátka: Nejméně 21 dní po poslední dávce
  • Myeloidní růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní po krátkodobě působícím růstovém faktoru
  • Infuze kmenových buněk nebo autologních T buněk: Po infuzi kmenových buněk nebo autologních T buněk musí uplynout alespoň 42 dní

• Účastníci musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže

  • Funkce kostní dřeně

    • Absolutní počet neutrofilů ≥500/ul
    • Krevní destičky ≥50 000/ul a nezávislé na transfuzi

  • Funkce jater

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu pro věk
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x horní hranice normálu

  • Funkce ledvin

    • Sérový kreatinin v mezích protokolu založených na věku/pohlaví. NEBO
    • Clearance kreatininu ≥ 70 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou
  • Adekvátní funkce plic Definováno jako: žádné známky dušnosti v klidu, žádná nesnášenlivost cvičení v důsledku plicní nedostatečnosti a pulzní oxymetrie > 92 % při dýchání vzduchu v místnosti
  • Adekvátní funkce slinivky břišní definovaná jako sérová lipáza ≤ ULN na počátku
  • Negativní těhotenský test B-HCG u žen ve fertilním věku (musí být proveden do 24 hodin před prvním podáním nivolumabu)
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) užívající nivolumab souhlasí s dodržováním antikoncepce po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou souhlasit s dodržováním antikoncepce po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
  • Schopnost porozumět a/nebo ochotě pacienta (nebo rodiče nebo zákonně zmocněného zástupce, je-li nezletilý) poskytnout informovaný souhlas pomocí institucionálně schváleného postupu informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Účastníci nesmí současně dostávat systémové steroidní léky Použití fyziologických dávek kortikosteroidů (až do 5 mg/m2/den ekvivalentu prednisonu) může být schváleno po konzultaci s PI (léčba topickými, inhalačními nebo očními kortikosteroidy je přijatelná)
• Účastníci se známou anamnézou HIV, hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce nebo jakékoli jiné souběžné onemocnění, které by podle úsudku zkoušejícího způsobilo, že subjekt není vhodný pro zařazení do této studie
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 12 měsících vyžadovalo systémovou léčbu, nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou jsou jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Není vyloučeno občasné užívání bronchodilatancií nebo lokální injekce steroidů. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Autoimunitní diagnózy, které nejsou uvedeny, musí schválit hlavní zkoušející.
• Pacienti, kteří v minulosti podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí.
• Těhotenství nebo kojení. Těhotné nebo kojící ženy nebudou do této studie zařazeny kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, protože dosud nejsou dostupné informace o toxicitě pro lidský plod nebo teratogenní toxicitě. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci.
• Podstoupil předchozí léčbu látkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA4 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. OX-40, CD137)
• Účastníci, kteří dostali živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů od první dávky studijní léčby.