Studio su nivolumab e ipilimumab in bambini e giovani adulti con tumori INI1-negativi

Criterio di inclusione:

• Tutti i partecipanti devono avere uno dei seguenti tumori confermati istologicamente alla diagnosi originale o recidiva:

  • Strato 1

    • Tumore rabdoide maligno (MRT)
    • Tumore rabdoide del rene (RTK)
    • Sarcoma epitelioide
    • Cordoma (scarsamente differenziato o de-differenziato)
    • Altri tumori maligni INI1-negativi o carenti di SMARCA4 (con approvazione PI)

  • Strato 2

    • Tumore rabdoide teratoide atipico (ATRT)
    • Altri tumori maligni primari del SNC con deficit di INI1 o SMARCA4 (con approvazione PI)

• Tutti i partecipanti devono avere una valutazione del tumore alla diagnosi originale o recidiva che mostri quanto segue:

  • Perdita di INI1 confermata dall'immunoistochimica (IHC), OR
  • Conferma molecolare della perdita o mutazione del tumore bi-allelico SMARCB1 (INI1) quando INI1 IHC è equivoco o non disponibile
  • Perdita di SMARCA4 confermata da IHC o conferma molecolare della perdita o mutazione di SMARCA4 bi-allelico del tumore quando SMARCA4 è equivoco o non disponibile
• Malattia recidivante o refrattaria e nessuna opzione terapeutica standard determinata dagli standard di cura disponibili a livello locale o regionale e a discrezione del medico curante
• Malattia misurabile come definita dai criteri RECIST v1.1 (Strato 1) o RANO (Strato 2)
• Karnofsky performance status ≥ 50% per i partecipanti ≥16 anni di età e Lansky performance status ≥ 50% per i partecipanti

• I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali. I partecipanti devono soddisfare i seguenti periodi minimi di interruzione prima del primo giorno di trattamento dello studio:

  • Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva

  • Radioterapia

    • Almeno 14 giorni dopo XRT palliativo locale (piccolo porto)
    • Devono essere trascorsi almeno 90 giorni dopo un precedente trauma cranico, XRT craniospinale o se >50% di radiazione del bacino
    • Devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni BM sostanziali
    • Devono essere trascorsi almeno 42 giorni dall'ultima terapia con radionuclidi (ad es. samario o radio)
  • Terapia biologica con piccole molecole: almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico non monoclonale
  • Anticorpo monoclonale: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose
  • Fattori di crescita mieloidi: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. Neulasta) o 7 giorni dopo il fattore di crescita ad azione rapida
  • Infusione di cellule staminali o di cellule T autologhe: devono essere trascorsi almeno 42 giorni dall'infusione di cellule staminali o di cellule T autologhe

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito

  • Funzione del midollo osseo

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥500/uL
    • Piastrine ≥50.000/uL e trasfusioni indipendenti

  • Funzione epatica

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma per l'età
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x limite superiore della norma

  • Funzione renale

    • Una creatinina sierica entro i limiti del protocollo basati su età/sesso. O
    • Clearance della creatinina ≥ 70 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale
  • Adeguata funzionalità polmonare Definita come: nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio dovuta a insufficiente polmonari e una pulsossimetria > 92% mentre si respira aria ambiente
  • Adeguata funzione pancreatica definita come lipasi sierica ≤ ULN al basale
  • Test di gravidanza B-HCG negativo nelle donne in età fertile (deve essere prelevato entro 24 ore prima della somministrazione iniziale di nivolumab)
  • Le donne in età fertile (WOCBP) che ricevono nivolumab accettano di aderire alla contraccezione per un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP accetteranno di aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
  • Capacità di comprensione e/o disponibilità del paziente (o genitore o legale rappresentante, se minorenne) a fornire il consenso informato utilizzando una procedura di consenso informato istituzionalmente approvata.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I partecipanti non devono ricevere farmaci steroidi sistemici concomitanti L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi (fino a 5 mg/m2/die equivalenti di prednisone) può essere approvato previa consultazione con il PI (il trattamento con corticosteroidi topici, inalatori o oftalmici è accettabile)
• - Partecipanti con una storia nota di HIV, epatite B e/o epatite C
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o qualsiasi altra malattia concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'arruolamento in questo studio
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 12 mesi, o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Fanno eccezione i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolti. L'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non è escluso. Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico. Le diagnosi autoimmuni non elencate devono essere approvate dal Principal Investigator.
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei.
• Gravidanza o allattamento. Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa del rischio di eventi avversi fetali e teratogeni poiché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca.
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA4 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (ad es. OX-40, CD137)
• - Partecipanti che hanno ricevuto un vaccino vivo/attenuato entro 30 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.