Studie zu Nivolumab und Ipilimumab bei Kindern und jungen Erwachsenen mit INI1-negativen Krebserkrankungen

Einschlusskriterien:

• Alle Teilnehmer müssen einen der folgenden histologisch bestätigten Tumore bei Erstdiagnose oder Rückfall haben:

  • Schicht 1

    • Bösartiger rhabdoider Tumor (MRT)
    • Rhabdoider Tumor der Niere (RTK)
    • Epithelioides Sarkom
    • Chordom (schwach differenziert oder dedifferenziert)
    • Andere INI1-negative oder SMARCA4-defiziente bösartige Tumoren (mit PI-Zulassung)

  • Schicht 2

    • Atypischer teratoider rhabdoider Tumor (ATRT)
    • Andere INI1-negative oder SMARCA4-defiziente primäre maligne ZNS-Tumoren (mit PI-Zulassung)

• Alle Teilnehmer müssen eine Tumorbeurteilung bei der ursprünglichen Diagnose oder dem Rückfall haben, die Folgendes zeigt:

  • Verlust von INI1 bestätigt durch Immunhistochemie (IHC), ODER
  • Molekulare Bestätigung des Verlusts oder der Mutation von biallelischem SMARCB1 (INI1) im Tumor, wenn INI1 IHC nicht eindeutig oder nicht verfügbar ist
  • Verlust von SMARCA4, bestätigt durch IHC oder molekulare Bestätigung eines biallelischen SMARCA4-Verlusts oder einer Mutation des Tumors, wenn SMARCA4 nicht eindeutig oder nicht verfügbar ist
• Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung und keine Standardbehandlungsoptionen gemäß den lokal oder regional verfügbaren Behandlungsstandards und dem Ermessen des behandelnden Arztes
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 (Schicht 1) oder RANO-Kriterien (Schicht 2)
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 50 % für Teilnehmer ≥ 16 Jahre und Lansky-Leistungsstatus ≥ 50 % für Teilnehmer

• Die Teilnehmer müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben. Die Teilnehmer müssen die folgenden Mindestauswaschzeiten vor dem ersten Tag der Studienbehandlung einhalten:

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis einer myelosuppressiven Chemotherapie

  • Strahlentherapie

    • Mindestens 14 Tage nach lokaler palliativer XRT (kleiner Port)
    • Mindestens 90 Tage müssen vergangen sein nach vorherigem SHT, kraniospinaler XRT oder wenn >50% Bestrahlung des Beckens
    • Bei sonstiger erheblicher KM-Strahlung müssen mindestens 42 Tage vergangen sein
    • Seit der letzten Radionuklidtherapie müssen mindestens 42 Tage vergangen sein (z. Samarium oder Radium)
  • Therapie mit niedermolekularen Biologika: Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines nichtmonoklonalen Biologikums
  • Monoklonaler Antikörper: Mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis
  • Myeloische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage nach kurzwirksamem Wachstumsfaktor
  • Infusion von Stammzellen oder autologen T-Zellen: Nach der Infusion von Stammzellen oder autologen T-Zellen müssen mindestens 42 Tage vergangen sein

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organfunktion wie unten definiert verfügen

  • Funktion des Knochenmarks

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥500/µL
    • Blutplättchen ≥50.000/µl und transfusionsunabhängig

  • Leberfunktion

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Altersnormalwerts
    • ALT (SGPT) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts

  • Nierenfunktion

    • Ein Serum-Kreatinin innerhalb der Protokollgrenzen basierend auf Alter/Geschlecht. ODER
    • Kreatinin-Clearance ≥ 70 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
  • Ausreichende Lungenfunktion Definiert als: keine Anzeichen von Ruhedyspnoe, keine Belastungsunverträglichkeit durch Lungeninsuffizienz und eine Pulsoximetrie > 92 % beim Atmen von Raumluft
  • Angemessene Pankreasfunktion, definiert als Serumlipase ≤ ULN zu Studienbeginn
  • Negativer B-HCG-Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter (muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Verabreichung von Nivolumab durchgeführt werden)
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die Nivolumab erhalten, verpflichten sich, für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Nivolumab an der Empfängnisverhütung festzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, verpflichten sich, für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Nivolumab an der Empfängnisverhütung festzuhalten.
  • Fähigkeit zu verstehen und/oder die Bereitschaft des Patienten (oder der Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter, falls minderjährig), eine informierte Einwilligung unter Verwendung eines institutionell genehmigten Verfahrens der informierten Einwilligung zu erteilen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Die Teilnehmer dürfen keine begleitenden systemischen Steroidmedikationen erhalten. Die Verwendung von physiologischen Dosen von Kortikosteroiden (bis zu 5 mg/m2/Tag Prednisonäquivalent) kann nach Rücksprache mit dem PI genehmigt werden (die Behandlung mit topischen, inhalativen oder ophthalmischen Kortikosteroiden ist akzeptabel).
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte von HIV, Hepatitis B und/oder Hepatitis C
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder jede andere gleichzeitige Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Subjekt für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würde
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 12 Monaten eine systemische Behandlung erfordert hat, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Ausnahmen sind Personen mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter. Die intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen sind nicht ausgeschlossen. Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet. Nicht aufgeführte Autoimmundiagnosen müssen vom Hauptprüfarzt genehmigt werden.
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Schwangerschaft oder Stillzeit. Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund der Risiken fötaler und teratogener unerwünschter Ereignisse nicht in diese Studie aufgenommen, da noch keine Informationen über fötale oder teratogene Toxizitäten beim Menschen vorliegen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA4-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. OX-40, CD137)
• Teilnehmer, die Lebend-/attenuierten Impfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten haben.