Studie toripalimabu pro malobuněčný karcinom plic v omezeném stadiu po souběžné chemoradioterapii

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného, ​​písemného a datovaného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii;
• Muž nebo žena ve věku 18-75 let;
• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný SCLC;
• Stádium I-III (AJCC/UICC 8th TNM Staging), přičemž všechny léze lze zařadit do tolerovatelného radioterapeutického oboru (omezené stadium);
• Předchozí hrudní radioterapie (45 Gy dvakrát denně nebo 60-66 Gy jednou denně) a souběžná léčba etoposidem a platinou ve čtyřech cyklech; Pokrytí dávky ≥ 85 % PTV-GTV. Radioterapie začala před dokončením třetího cyklu chemoterapie;
• CR, PR nebo SD po souběžné chemoradioterapii (RECIST v1.1);
• PCI je povolena a měla by být dokončena do 90 dnů po ukončení chemoradioterapie;
• Randomizace by měla být dokončena do 90 dnů po ukončení chemoradioterapie;
• Očekávaná délka života ≥12 týdnů;
• Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1;
• Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativní těhotenský test v moči nebo séru u pacientek před menopauzou během 7 dnů před použitím studovaného léku (HCG má minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalent);
• Ženy musí být nekojící;
• Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí souhlasit s dodržováním antikoncepční metody během studie toripalimabem a po dobu 3 měsíců po posledním podání studijní léčby (tj. 30 dnů [ovulační cyklus] plus přibližně 5 poločasů studovaného léku);
• Muži, kteří mají sex s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním antikoncepční metody během léčby studovaným nivolumabem a po dobu 5 měsíců po posledním podání studijní léčby (tj. 90 dní [cyklus obnovy spermatu] plus přibližně 5 poločasů rozpadu studovaného léku );
• Muži bez spermií nemusí splňovat požadavky na antikoncepci. WOCBP, která je i nadále asexuální s opačným pohlavím, nemusí splňovat požadavky na antikoncepci, ale přesto musí podstoupit těhotenské testy popsané v této části;

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≥ 800 ml;
  2. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 x 10^9/l (1500 na mm3);
  3. Krevní destičky ≥100 x 10^9/l (100 000 na mm3);
  4. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (5,59 mmol/l);
  5. Clearance kreatininu v séru (CL) ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a -Gault 1976);
  6. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN);
  7. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN.

Kritéria vyloučení:

• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii;
• Histologie smíšeného malobuněčného a nemalobuněčného karcinomu plic;
• SCLC v rozsáhlém stádiu;
• Histologicky potvrzený maligní pleurální nebo perikardiální výpotek;
• Sekvenční chemoradioterapie nebo radioterapie nezačala před dokončením třetího cyklu chemoterapie;
• Progresivní onemocnění po souběžné chemoradioterapii (RECIST v1.1) a před randomizací;
• Předchozí použití chirurgického zákroku, radioterapie nebo chemoterapie pro SCLC, s výjimkou hrudní současné chemoradioterapie a PCI;
• Jakákoli nevyřešená toxicita CTCAE > 2. stupně z předchozí chemoradiační terapie bude z randomizace vyloučena;
• Pacienti s pneumonitidou stupně ≥2 po předchozí chemoradiační léčbě budou z randomizace vyloučeni;
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou toripalimabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu. Systémové podávání steroidů potřebné ke zvládání toxicit vyplývajících z radiační terapie aplikované jako součást předchozí chemoradioterapie SCLC je povoleno;
• Před vystavením jakémukoli proteinu proti programované buněčné smrti (PD)-1 nebo protilátce anti-PD-L1;
• Nedávná velká operace během 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu);
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let včetně, ale bez omezení, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomu, Sjogrenova syndromu, syndromu Guillain Barre nebo roztroušená skleróza;
• Historie primární imunodeficience;
• Transplantace orgánu v anamnéze, která vyžaduje terapeutickou imunosupresi;
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Bazettovy korekce;
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza, hepatitida C, virus lidské imunodeficience (HIV) nebo pacienti s pozitivním HBsAg a HBV-DNA > 500 IU/ml nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo ohrožovaly schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas;
• Známá anamnéza tuberkulózy;
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie;
• Anamnéza jiné primární malignity během 5 let před vstupem do studie, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ, intraduktálního karcinomu prsu in situ nebo lokalizovaného karcinomu prostaty;
• těhotné, kojící pacientky nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce;
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení toripalimabu nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie;
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího není vhodný pro vstup do studie.