Neoantigenem rozšířená autologní imunitní buněčná terapie

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient má jeden z následujících solidních nádorů, včetně kolorektálního karcinomu, karcinomu žaludku, karcinomu slinivky břišní, karcinomu jícnu, karcinomu jater, gastrointestinálního stromálního tumoru, karcinomu žlučových cest, karcinomu ledvin, karcinomu močového měchýře, karcinomu prostaty, karcinomu hlavy a krku, karcinomu nosohltanu , rakovina kůže, melanom, maligní sarkom, rakovina prsu, rakovina vaječníků, rakovina děložního čípku, rakovina endometria, rakovina plic a rakovina mozku.
2. Pacient má alespoň jednu lézi, kterou lze získat řezem nebo řezáním k identifikaci somatických mutací z nádoru.

3. Pacient diagnostikovaný jako pokročilý solidní nádor je odolný vůči standardní léčbě; nebo netolerovatelné nebo nevhodné pro standardní léčbu. Při hodnocení účasti ve studii musí mít pacient stále solidní nádor.

   Všichni pacienti jsou refrakterní na schválenou standardní léčbu. Definice standardní léčby pro různé druhy rakoviny je uvedena níže.

   1. Pacient s kolorektálním karcinomem musí podstoupit chirurgický zákrok nebo alespoň dvě předchozí chemoterapie, včetně oxaliplatiny a irinotekanu; nebo alespoň jednu z cílových terapií pro kolorektální karcinom, včetně Cetuximabu, Bevacizumabu, Panitumumabu atd.
   2. Pacient s rakovinou žaludku a rakovinou slinivky musí podstoupit radioterapii, operaci nebo chemoterapii.
   3. Pacient s rakovinou jícnu musí podstoupit systémovou lékovou terapii druhé linie (např. chemoterapie nebo imunoterapie)
   4. Pacient s rakovinou jater musí podstoupit chirurgický zákrok; radiofrekvenční ablace nebo transkateteriální chemoembolizace.
   5. Pacient s rakovinou žlučových cest musí být refrakterní na léčbu první linie obsahující gemcitabin.
   6. Pacient s gastrointestinálními stromálními tumory musel podstoupit cílovou léčbu první linie.
   7. Pacient s rakovinou ledvin musí podstoupit léčbu 2. linie (včetně chemoterapie nebo cílové terapie nebo kombinace s imunoterapiemi.
   8. Pacient s rakovinou močového měchýře musel podstoupit chemoterapii na bázi platiny nebo nemohl podstoupit chemoterapii a podstoupil imunoterapii.
   9. Pacient s rakovinou prostaty musí pokračovat v progresi onemocnění nebo se vracet po chemoterapii nebo hormonální terapii druhé linie.
   10. Pacient s rakovinou hlavy a krku a karcinomem nosohltanu musel podstoupit chemoterapii, včetně cetuximabu nebo platiny.

   11. Pacient s rakovinou kůže a melanomem musí podstoupit alespoň jednu systémovou léčbu.

       Pokud existuje u zařazených pacientů genetická mutace, pacient musí být refrakterní na cílené terapie (související s mutací) nebo na chemoterapie první linie.

   12. Pacient s maligním sarkomem musel podstoupit chemoterapii první linie nebo cílenou terapii.
   13. Pacientka s rakovinou prsu, která nemůže podstoupit operaci, musí dostávat antracyklinové taxsnes a jakékoli léky třetí linie. U pacienta s pozitivním genem ER by měly být použity alespoň tři hormonální terapie třetí linie. U pacientů s pozitivním genem HER2 by měl být použit alespoň Hercrptin a Perjecta nebo T-DM1.
   14. Pacientka s rakovinou vaječníků musí podstoupit chemoterapii obsahující platinu, aby se zastavila recidiva během 1-6 měsíců; nebo provedli více než chemoterapie 2. linie.
   15. Pacientka s rakovinou děložního čípku musí podstoupit radioterapii a chemoterapii.
   16. Pacientka s karcinomem endometria musí podstoupit hormonální terapii nebo radioterapii.
   17. Pacient s rakovinou plic musí být refrakterní na standardní léčbu první linie, která zahrnuje chemoterapii dubletu na bázi platiny u pacienta bez detekované řidičské mutace nebo u pacientů s mutací řidiče související s drogou selhala léčba inhibitory tyrozinkinázy a standardní chemoterapií dubletu na bázi platiny.
   18. Pacient s rakovinou mozku musel podstoupit radioterapii a chemoterapii; nebo pacientův nádor stále recidivuje během jednoho až šesti měsíců po chemoterapiích a nemůže být zcela resekován; nebo pacientům selhalo cílené terapie.
4. Pacient, který je ochoten podstoupit buněčnou terapii.
5. Věk je větší nebo roven 20 letům.
6. Stav klinické výkonnosti ECOG 0 nebo 1.
7. Očekávaná délka života přesahuje šest měsíců
8. Pacienti mohou přijímat potraviny a léky perorálně.

9. hematologie:

   1. Absolutní počet neutrofilů vyšší než 1000/mm3 bez podpory filgrastimu
   2. Normální WBC (> 3000/mm3).
   3. Hemoglobin vyšší než 8,0 g/dl. Subjektům mohou být podána transfuze, aby dosáhli této hranice.
   4. Počet krevních destiček vyšší než 100 000/mm3
   5. Normální protrombinový čas (méně než nebo rovný 15,2 sekundám)

10. Funkce srdce, plic a jater pacienta musí splňovat:

    1. NYHA (New York Heart Association) Funkční třída I nebo II
    2. Sérová ALT/AST je nižší než 150 U/l (u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem musí být nižší než 180 U/l)
    3. Sérový kreatinin nižší nebo rovný 1,6 mg/dl.
    4. Celkový bilirubin nižší nebo rovný 2 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší nebo rovný 3 mg/dl.
    5. eGFR je vyšší než 60 ml/min/1,73 m2 (pacienti s pokročilým renálním karcinomem musí být větší než 50 ml/min/1,73 m2)
11. Pacient s primárním velkým chirurgickým zákrokem musí uplynout ≥ 4 týdny před plánovaným prvním dnem léčby ve studii.
12. Pacient, který někdy podstoupil chemoterapii, radioterapii nebo imunoterapii (anti-CTLA4 nebo anti-PD1/PDL1) nebo biologickou terapii (anti-VEGF nebo anti-TKR), se musí omýt ≥ 4 týdny před základní návštěvou.
13. Přestaňte užívat systémová imunosupresiva do 7 dnů před zahájením infuze imunitních buněk
14. Ochota používat antikoncepci během léčby
15. Umět porozumět a podepsat formulář informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

1. Ženy ve fertilním věku, které jsou těhotné nebo kojící kvůli potenciálně nebezpečným účinkům léčby na plod nebo kojence.
2. Systémové infekce (např.: vyžadující protiinfekční léčbu), poruchy koagulace, kardiovaskulární onemocnění, respirační onemocnění, onemocnění imunitního systému, infarkt myokardu, srdeční arytmie, obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění.
3. Aktivní tuberkulóza (anamnéza expozice tuberkulóze nebo pozitivní test na tuberkulózu, včetně klinických, fyzických nebo zobrazovacích důkazů).
4. Akutní nebo chronická infekční onemocnění (včetně: syfilis nebo infekce lidských T lymfoblastů) (V této studii jsou také vyloučeni pacienti s infekcí HIV, HTLV nebo syfilis. HIV pozitivní pacienti mohou mít nižší imunitu, což má za následek nižší odpověď na léčbu nebo je toxicita po léčbě citlivější)
5. Biliární nebo střevní okluze, cholangitida nebo těžké gastrointestinální krvácení
6. Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience [SCID] a syndrom získané imunodeficience [AIDS]).
7. ≥ 4. stupeň hlavních orgánově imunitně podmíněných nežádoucích účinků (irAE) po léčbě inhibitory imunitního kontrolního bodu.
8. Koronární revaskularizace nebo ischemické příznaky v anamnéze

9. Dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) menší nebo rovna 45 % testovaná u pacientů s:

   1. Klinicky významné síňové a/nebo komorové arytmie včetně, ale bez omezení na: fibrilace síní, komorová tachykardie, srdeční blok druhého nebo třetího stupně
   2. Věk ≥ 60 let
10. Rychle se zhoršující onemocnění, o kterém se výzkumní pracovníci domnívají, že není schopen tolerovat léčbu nebo testovací postupy