Terapia cellulare immunitaria autologa con neoantigene espanso

Criterio di inclusione:

1. Il paziente ha uno dei seguenti tumori solidi, tra cui cancro del colon-retto, cancro gastrico, cancro del pancreas, cancro esofageo, cancro del fegato, tumore stromale gastrointestinale, cancro del tratto biliare, cancro del rene, cancro della vescica, cancro della prostata, cancro della testa e del collo, cancro nasofaringeo , cancro della pelle, melanoma, sarcoma maligno, cancro al seno, cancro alle ovaie, cancro cervicale, cancro dell'endometrio, cancro ai polmoni e cancro al cervello.
2. Il paziente ha almeno una lesione che può essere ottenuta mediante sezionamento o taglio per identificare le mutazioni somatiche del tumore.

3. Il paziente diagnosticato come tumore solido avanzato è refrattario al trattamento standard; o intollerabile o inadatto al trattamento standard. Quando si valuta di partecipare allo studio, il paziente deve ancora avere un tumore solido.

   Tutti i pazienti sono refrattari al trattamento standard approvato. La definizione di trattamento standard per diversi tumori è elencata di seguito.

   1. Paziente con carcinoma del colon-retto deve aver subito un intervento chirurgico o almeno due precedenti chemioterapie, inclusi oxaliplatino e irinotecan; o almeno una delle terapie target per il cancro del colon-retto, inclusi Cetuximab, Bevacizumab, Panitumumab, ecc.
   2. Il paziente con carcinoma gastrico e carcinoma pancreatico deve aver ricevuto radioterapia, intervento chirurgico o ricevuto chemioterapie.
   3. Il paziente con carcinoma esofageo deve aver ricevuto la terapia farmacologica sistemica di seconda linea (es. chemioterapie o immunoterapie)
   4. Il paziente con cancro al fegato deve essere stato operato; ablazione con radiofrequenza o chemioembolizzazione transcatetere.
   5. Il paziente con carcinoma delle vie biliari deve essere refrattario al trattamento di prima linea contenente gemcitabina.
   6. Il paziente con tumori stromali gastrointestinali deve aver ricevuto i trattamenti target di prima linea.
   7. Il paziente con carcinoma renale deve aver ricevuto trattamenti di 2a linea (comprese chemioterapie o terapie target o combinazione con immunoterapie.
   8. Il paziente con carcinoma della vescica deve aver ricevuto chemioterapia a base di platino o non essere in grado di ricevere chemioterapie e aver ricevuto immunoterapia.
   9. Il paziente con cancro alla prostata deve aver continuato la progressione della malattia o recidivare dopo aver ricevuto chemioterapie o terapie ormonali di seconda linea.
   10. Il paziente con carcinoma della testa e del collo e carcinoma nasofaringeo deve aver ricevuto chemioterapie, incluso cetuximab o platino.

   11. Il paziente con cancro della pelle e melanoma deve aver ricevuto almeno un trattamento sistemico.

       Se esiste una mutazione genetica per i pazienti arruolati, il paziente deve essere refrattario alle terapie target (correlate alla mutazione) o alle chemioterapie di prima linea.

   12. Il paziente con sarcoma maligno deve aver ricevuto chemioterapie di prima linea o terapie target.
   13. Pazienti con carcinoma mammario che non possono sottoporsi a intervento chirurgico devono aver ricevuto antracicline taxnes e qualsiasi farmaco di terza linea. Se il paziente ha un gene ER positivo, devono essere utilizzate almeno tre terapie ormonali di terza linea. Se paziente con un gene HER2 positivo, devono essere utilizzati almeno Hercrptin e Perjecta o T-DM1.
   14. La paziente con carcinoma ovarico deve aver ricevuto chemioterapie contenenti platino per arrestare la recidiva entro 1-6 mesi; o aver fatto più chemioterapie di 2a linea.
   15. Il paziente con cancro cervicale deve aver ricevuto radioterapia e chemioterapie.
   16. La paziente con carcinoma endometriale deve aver ricevuto terapia ormonale o radioterapia.
   17. Il paziente con carcinoma polmonare deve essere refrattario al trattamento standard di prima linea contenuto con doppietta chemioterapica a base di platino nel paziente senza mutazione driver rilevata o non aver risposto agli inibitori della tirosin-chinasi e alla doppietta chemioterapica standard a base di platino in quelli con mutazione driver correlata al farmaco.
   18. Il paziente con cancro al cervello deve aver ricevuto radioterapia e chemioterapie; oppure il tumore del paziente si ripresenta ancora entro uno-sei mesi dopo la chemioterapia e non può essere completamente asportato; o i pazienti non sono riusciti a indirizzare le terapie.
4. Il paziente che è disposto a ricevere la terapia cellulare.
5. L'età è maggiore o uguale a 20 anni.
6. Performance status clinico di ECOG 0 o 1.
7. L'aspettativa di vita supera i sei mesi
8. I pazienti possono assumere cibi e farmaci per via orale.

9. Ematologia:

   1. Conta assoluta dei neutrofili superiore a 1000/mm3 senza supporto di filgrastim
   2. Normale WBC (> 3000/mm3).
   3. Emoglobina superiore a 8,0 g/dl. I soggetti possono essere trasfusi per raggiungere questo limite.
   4. Conta piastrinica superiore a 100.000/mm3
   5. Tempo di protrombina normale (minore o uguale a 15,2 secondi)

10. La funzionalità cardiaca, polmonare ed epatica del paziente deve essere conforme a:

    1. Classe funzionale I o II della NYHA (New York Heart Association).
    2. L'ALT/AST sierica è inferiore a 150 U/L (i pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato devono essere inferiori a 180 U/L)
    3. Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,6 mg/dl.
    4. Bilirubina totale inferiore o uguale a 2 mg/dl, tranne nei pazienti con Sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore o uguale a 3 mg/dl.
    5. eGFR è superiore a 60 ml/min/1,73 m2 (i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato devono essere superiori a 50 ml/min/1,73 m2)
11. Il paziente con chirurgia maggiore primaria deve essere trascorso ≥ 4 settimane prima del primo giorno di trattamento dello studio pianificato.
12. Pazienti che hanno mai ricevuto modalità di chemioterapia, radioterapia o immunoterapia (anti-CTLA4 o anti-PD1/PDL1) o terapia biologica (anti-VEGF o anti-TKR) devono essere sottoposti a washout ≥ 4 settimane prima della visita basale.
13. Interrompere l'assunzione di farmaci immunosoppressori sistemici entro 7 giorni prima dell'inizio dell'infusione di cellule immunitarie
14. Disposto a praticare il controllo delle nascite durante il trattamento
15. In grado di comprendere e firmare il modulo di consenso informato

Criteri di esclusione:

1. Donne in età fertile che sono incinte o che allattano a causa degli effetti potenzialmente pericolosi del trattamento sul feto o sul neonato.
2. Infezioni sistemiche (ad esempio: che richiedono un trattamento antinfettivo), disturbi della coagulazione, malattie cardiovascolari, malattie respiratorie, malattie del sistema immunitario, infarto miocardico, aritmia cardiaca, malattia polmonare ostruttiva o restrittiva.
3. Tubercolosi attiva (una storia di esposizione alla tubercolosi o un test positivo per la tubercolosi, comprese prove cliniche, fisiche o di imaging).
4. Malattie infettive acute o croniche (tra cui: sifilide o infezione da linfoblasti T umani) (In questo studio sono esclusi anche i pazienti con infezione da HIV, HTLV o sifilide. I pazienti sieropositivi possono avere un'immunità inferiore, con conseguente minore risposta al trattamento o la tossicità dopo il trattamento è più sensibile)
5. Occlusione biliare o intestinale, colangite o grave sanguinamento gastrointestinale
6. Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave [SCID] e la sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]).
7. Eventi avversi immuno-correlati (irAE) degli organi maggiori di grado ≥ 4 in seguito a trattamento con inibitori del checkpoint immunitario.
8. Storia di rivascolarizzazione coronarica o sintomi ischemici

9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata inferiore o uguale al 45% testata in pazienti con:

   1. Aritmie atriali e/o ventricolari clinicamente significative incluse ma non limitate a: fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, blocco cardiaco di secondo o terzo grado
   2. Età ≥ 60 anni
10. Una malattia in rapido deterioramento che gli investigatori dello studio ritengono non essere in grado di tollerare procedure di trattamento o test